文献解读：NANS稳定LATS2驱动HR+/HER2-乳腺癌耐药

01 研究背景
乳腺癌（BC）是一种高度异质性的疾病，根据激素受体（HR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的表达状态，主要分为HR+/HER2-、HER2+和三阴性乳腺癌（TNBC）三种亚型。其中HR+/HER2-最常见，约占所有病例的三分之二。内分泌治疗（如他莫昔芬、芳香化酶抑制剂）联合CDK4/6抑制剂（如哌柏西利、阿贝西利）是标准一线方案，但约20%的早期患者和几乎所有晚期患者最终会产生耐药，导致疾病进展。耐药机制尚不完全清楚，亟需发现新的治疗靶点。

N-乙酰神经氨酸合成酶（NANS）是唾液酸生物合成中的关键酶，在大脑和骨骼发育中发挥重要作用。近年研究发现，NANS在前列腺癌、子宫内膜癌和结肠癌中可能作为预后标志物，但其在HR+/HER2-乳腺癌中的作用尚不明确。

Hippo通路是人类癌细胞中最常失调的信号通路之一，参与多种肿瘤的发生发展。LATS2是Hippo通路的核心组分，最初被认为是肿瘤抑制基因，但越来越多证据表明，LATS2在乳腺癌中发挥促肿瘤作用。例如，LATS1/2通过抑制YAP/TAZ维持ER表达，促进ER+乳腺癌生长；抑制LATS1/2可阻断ER+乳腺癌生长并增强对哌柏西利的敏感性。此外，LATS2还能促进TNBC细胞的上皮-间质转化和侵袭。然而，LATS2在HR+/HER2-乳腺癌中的上游调控机制仍不清楚。

该研究报道，NANS在HR+/HER2-乳腺癌中作为癌基因，促进肿瘤生长并赋予对他莫昔芬和CDK4/6抑制剂的耐药性，且这一功能不依赖其酶活性。机制上，NANS通过增强LATS2与USP7的相互作用来稳定LATS2，激活Hippo通路，诱导ERα和CDK4表达。NANS-USP7/LATS2轴在功能挽救实验、USP7药理抑制及临床样本分析中得到验证，提示NANS是潜在的耐药预测标志物和治疗靶点。

02 研究结果
2.1 NANS在HR+/HER2−乳腺癌中高表达，并提示不良预后
研究发现，NANS在HR+/HER2−乳腺癌组织及相关细胞模型中呈较高表达，而且NANS高表达与患者较差的临床结局相关。多层次数据共同提示，NANS并非单纯的伴随性分子，而可能参与HR+/HER2−乳腺癌的恶性进展，为后续研究NANS与肿瘤生长及治疗耐药之间的关系奠定基础。
 

图1 NANS在HR+ /HER2-乳腺癌（BC）中表达较高，且与患者预后呈负相关

2.2NANS促进乳腺癌细胞生长
研究发现，NANS在HR+/HER2−乳腺癌组织及相关细胞模型中呈较高表达，而且NANS高表达与患者较差的临床结局相关。多层次数据共同提示，NANS并非单纯的伴随性分子，而可能参与HR+/HER2−乳腺通过降低或增加NANS表达发现，NANS水平与乳腺癌细胞的增殖和克隆形成能力呈正相关；降低NANS后，细胞生长受到明显抑制，而提高NANS则促进细胞生长。动物实验也获得了相应结果，说明NANS不仅影响体外细胞增殖，还能够促进体内肿瘤生长，提示NANS具有明确的促肿瘤作用。癌的恶性进展，为后续研究NANS与肿瘤生长及治疗耐药之间的关系奠定基础。
 

图2  NANS在体外和体内促进HR+ /HER2-乳腺癌细胞的生长

2.3 NANS促进内分泌治疗及CDK4/6抑制剂耐药
研究发现，NANS不仅促进肿瘤生长，还与乳腺癌治疗耐药密切相关。在Tamoxifen、Abemaciclib和Palbociclib等治疗条件下，降低NANS能够明显提高乳腺癌细胞的药物敏感性；而在Tamoxifen-resistant和Palbociclib-resistant等耐药模型中，同样观察到NANS对耐药表型的影响。患者来源类器官实验进一步支持这一结果，提示NANS可能是HR+/HER2−乳腺癌产生治疗耐药的重要调控因素。
 

图3  NANS赋予HR+ /HER2- BC中他莫昔芬和CDK4/6抑制剂的抗性

2.4 NANS通过稳定LATS2蛋白发挥作用
进一步寻找NANS促进肿瘤生长和耐药的下游机制。研究发现，NANS能够明显影响LATS2蛋白水平，但并不主要通过改变LATS2的mRNA表达实现。进一步实验表明，NANS降低后，LATS2蛋白降解加快、泛素化水平升高；而NANS升高则能够减少LATS2泛素化并维持其蛋白稳定性。因此，这一结果提示NANS主要通过抑制LATS2的泛素化降解来调控LATS2蛋白水平。

图4  NANS抑制泛素依赖的LATS2蛋白酶体降解

2.5 NANS招募USP7形成“NANS-USP7/LATS2”调控油
进一步揭示了这一过程背后的关键分子机制。研究发现，去泛素化酶USP7能够与LATS2相互作用，并降低LATS2的泛素化水平；更重要的是，NANS能够促进USP7与LATS2之间的结合。也就是说，NANS在这里并不是简单改变USP7或LATS2的表达，而是发挥类似“桥梁”的作用，促进USP7对LATS2进行去泛素化，从而稳定LATS2蛋白。由此，研究建立了全文核心的NANS-USP7/LATS2调控轴。
 

图5  NANS招募去泛素酶USP7以稳定LATS2

2.6 LATS2参与NANS介导的肿瘤生长和耐药
通过恢复LATS2表达，研究发现，NANS降低所造成的细胞生长抑制以及药物敏感性增加能够得到部分逆转。也就是说，LATS2并不是单纯伴随NANS发生变化，而是实际参与了NANS调控乳腺癌细胞生长和治疗耐药的过程。这进一步完善了从“NANS异常表达”到“耐药表型”的机制链条。

图6  NANS通过体外和体内稳定LATS2，部分促进HR+ /HER2- 乳腺癌生长及对他莫昔芬和CDK4/6抑制剂的耐药性

2.7 靶向USP7为逆转治疗耐药提供潜在策略
研究人员在乳腺癌临床样本、患者来源类器官以及动物模型中对这一机制进行了验证，并进一步利用USP7抑制剂进行干预。结果显示，抑制USP7能够削弱NANS-USP7/LATS2调控轴，并提高耐药乳腺癌模型对相关治疗的敏感性。这一结果从机制研究进一步延伸到治疗策略层面，提示USP7可能成为克服HR+/HER2−乳腺癌内分泌治疗及CDK4/6抑制剂耐药的潜在研究靶点。

图7  NANS-USP7/LATS2轴在HR+ /HER2- 乳腺癌标本中具有临床相关性

03 研究总结
首次揭示NANS以不依赖酶活性的方式驱动乳腺癌耐药，阐明“NANS-USP7/LATS2-ERα/CDK4”信号轴。NANS不仅是潜在的预后标志物，也为开发靶向该轴的小分子药物提供了理论依据。未来，靶向NANS-USP7相互作用或USP7抑制剂有望成为克服HR+/HER2-乳腺癌耐药的新策略。

Cai JY, Huang MY, Yang SY, Zhang FL, Zhang YL, Andriani L, Zhao Q, Cao AY, Li DQ, Shao ZM. Enzymatic activity-independent NANS stabilizes LATS2 to drive growth and therapeutic resistance in HR+/HER2- breast cancer. Nat Commun. 2026 Jul 24;17(1):9029. doi: 10.1038/s41467-026-75386-x. PMID: 42642385; PMCID: PMC13507113.

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