人类脑膜发育时空图谱解码，揭示神经免疫互作的新机制

2026年6月，中国科学院动物研究所焦建伟研究员团队在国际顶级期刊 《Cell》上发表了题为 “Decoding the spatiotemporal development of human meninges”的研究论文。本研究基于单细胞时空转录组技术，首次构建人类妊娠早中期脑膜发育时空图谱，揭示脑膜分层发育及细胞异质性特征，发现软脑膜通过CXCL12-CXCR4信号募集脑膜巨噬细胞并调控Cajal-Retzius细胞发育，阐明了脑发育过程中神经免疫互作的新机制。
 

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实验研究
一、研究背景
脑膜由硬脑膜、蛛网膜和软脑膜三层组成，为中枢神经系统提供保护、营养和稳态维持，其功能依赖于成纤维细胞、免疫细胞等多细胞协同互作。作为脑膜主要细胞成分，成纤维细胞呈现显著空间异质性，但其发育过程尚不明确。脑膜中富含免疫细胞，其中比例最高的巨噬细胞的功能与调控机制仍不清楚。现有单细胞研究缺乏空间维度，未能系统解析人胚胎期脑膜发育。为此，本研究构建了人脑膜发育时空转录组图谱，为理解脑膜发育及相关疾病诊疗提供理论基础。

二、研究结果
01. 人类脑膜发育过程中的单细胞时空转录组图谱
研究团队收集了不同孕周（GW8-GW23）的人类脑膜样本，利用单细胞RNA测序构建了人类脑膜发育时空转录组图谱。研究共获得 118,696个高质量细胞样本，鉴定出脑膜主要细胞类型，包括成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞及血管相关细胞等，并解析了不同细胞类型在发育过程中的比例变化和空间分布特征。研究发现，人类脑膜发育具有明显的时空异质性，三层脑膜成纤维细胞呈现异步形成模式，其中软脑膜最早启动发育，随后其他脑膜层逐渐成熟。
 

图1. 发育中人类脑膜的时空转录组图谱

02. 单细胞分析揭示脑膜成纤维细胞空间异质性及分层发育特征
研究团队进一步利用单细胞转录组聚类分析、空间定位及细胞功能注释，对脑膜主要组成细胞—成纤维细胞进行精细解析。研究发现，脑膜成纤维细胞具有明显的空间异质性，根据其所在脑膜层次可分为不同功能亚群。随着发育推进，不同区域成纤维细胞逐渐获得特异性分子特征：软脑膜成纤维细胞与神经发育相关信号密切相关；蛛网膜成纤维细胞参与屏障功能形成；硬脑膜成纤维细胞参与组织结构维持。进一步分析发现，脑膜成纤维细胞不仅承担组织支撑作用，同时参与细胞外基质重塑、信号调控以及维持中枢神经系统微环境稳态。
 

图2 人硬脑膜成纤维细胞的发育转录组学特征

图3 涉及神经递质运输、突触和脂质代谢的基因在三层成纤维细胞中的表达动态

03. 单细胞图谱解析脑膜免疫细胞组成，揭示巨噬细胞功能异质性
研究系统解析了脑膜免疫细胞组成，发现脑膜巨噬细胞（Meningeal macrophages, MMs）是比例最高的免疫细胞群。进一步分析发现，脑膜巨噬细胞可分为多个功能亚群，包括：炎症相关巨噬细胞（IFH MMs）、血管生成相关巨噬细胞（AH MMs）、胶原表达型巨噬细胞（CH MMs）等。不同巨噬细胞亚群在发育过程中呈现动态变化，提示脑膜免疫系统具有显著的时空异质性。

图4 脑膜免疫细胞的时空异质性、脑膜特异性巨噬细胞亚群的发现以及脑膜相关巨噬细胞与小胶质细胞的区别

04.  空间转录组揭示CXCL12-CXCR4信号轴调控脑膜巨噬细胞募集机制
研究团队结合空间转录组分析、细胞通讯分析（CellChat）以及动物模型验证实验，进一步探索脑膜免疫细胞空间定位的调控机制。研究发现，软脑膜成纤维细胞高表达趋化因子CXCL12，而脑膜巨噬细胞表达其受体CXCR4，二者形成CXCL12-CXCR4细胞通讯轴。进一步实验发现，CXCL12缺失会导致脑膜巨噬细胞数量减少，说明软脑膜成纤维细胞能够通过趋化信号主动调控巨噬细胞募集和空间定位。该研究揭示了脑膜基质细胞与免疫细胞之间的重要通讯机制，为理解脑膜免疫微环境建立提供了新的理论基础。

图5. 脑脊膜对于脑膜免疫细胞（尤其是小胶质细胞）的募集与定位至关重要，这主要通过CXCL12-CXCR4信号通路实现

05. 多组学结合功能验证揭示TREM2⁺脑膜巨噬细胞调控神经发育机制
研究团队通过单细胞转录组筛选、基因表达分析、组织定位以及动物功能实验，进一步解析脑膜巨噬细胞参与神经发育的分子机制。研究发现，炎症相关脑膜巨噬细胞（IFH MMs）中特异表达TREM2。进一步机制研究显示，TREM2可通过调控转录因子NFYA，促进巨噬细胞产生趋化因子CCL2。CCL2信号进一步影响Cajal-Retzius（CR）细胞定位，调控大脑皮层早期发育过程。该结果首次证明，脑膜巨噬细胞不仅参与免疫稳态维持，还能够作为神经发育的重要调节细胞，连接免疫系统与神经系统发育过程。

图6 TREM2介导的IFH脑膜巨噬细胞通过NFYA调控CCL2表达，进而协调CR细胞的发育

06.  细胞通讯分析揭示脑膜巨噬细胞促进血管发育的新功能
研究团队利用单细胞数据分析、细胞通讯网络构建及空间表达验证，研究脑膜免疫细胞与血管细胞之间的相互作用。研究发现，血管生成相关巨噬细胞（AH MMs）能够表达较高水平的VEGFA，并通过VEGFA-FLT1/KDR信号通路激活内皮细胞，促进脑膜血管形成。该研究揭示了脑膜巨噬细胞在血管发育中的新功能，进一步拓展了对脑膜免疫调控作用的认识。
 

图7脑膜内皮细胞与AH脑膜巨噬细胞之间时空相互作用的分析

三、研究总结
本研究基于单细胞测序、空间转录组及动物验证技术，首次绘制了人类脑膜发育时空图谱。研究发现，脑膜三层结构呈现异步发育特征，成纤维细胞逐渐形成层特异性功能；同时揭示了软脑膜通过CXCL12-CXCR4信号轴调控脑膜巨噬细胞募集，并发现TREM2⁺脑膜巨噬细胞通过NFYA-CCL2通路调节Cajal-Retzius细胞发育。此外，研究解析了脑膜免疫细胞促进血管发育的分子机制，揭示了脑膜在神经发育和免疫调控中的重要作用。

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人急性单核巨噬细胞白血病细胞THP-1（CTCC-001-0044）



人原代脑膜细胞（CTCC-162-HUM）

两款模型的应用特色如下：
人原代脑膜细胞可模拟脑膜微环境，主要用于研究脑膜成纤维细胞的生物学功能、趋化因子分泌谱及其在神经免疫互作中的调控作用。在本研究中，该细胞被作为Transwell下室的“引诱源”，通过慢病毒介导的基因过表达或敲低，验证目标基因对M2型巨噬细胞迁移能力的影响。

THP-1细胞作为经典的单核/巨噬细胞模型，广泛用于巨噬细胞极化、炎症信号通路及细胞间通讯研究。在本研究中，THP-1经PMA诱导分化为M0巨噬细胞，再经IL-4/IL-13极化为M2型，并进一步进行慢病毒介导的基因修饰，构建特定基因调控的M2亚型。随后，该M2巨噬细胞与人脑微血管内皮细胞（hCMEC/D3）共培养，模拟脑内微环境中巨噬细胞与内皮细胞的相互作用，为解析脑膜免疫调控机制提供关键的细胞互作模型。

Li Y, Li Z, She Y, He Z, Wang C, Zhang Y, Li R, Jin L, Ji F, Du P, Dong J, Jiao J. Decoding the spatiotemporal development of human meninges. Cell. 2026 May 29:S0092-8674(26)00507-6. doi: 10.1016/j.cell.2026.04.040. Epub ahead of print. PMID: 42214341.