失眠与情绪障碍治疗的新靶点之褪黑素受体MT结构功能及相关实验介绍
褪黑素（melatonin）最早是在20世纪初从牛的松果体中提取出来的，由于它具有提亮肤色的特殊功能，因此被命名为褪黑素，是一种吲哚类激素。
近年来的研究发现，褪黑素受体MT1和MT2是两种可以帮助调节生理节律和睡眠模式的G蛋白偶联受体，在人体中广泛分布，包括大脑、视网膜、心血管系统、肝、肾、脾和肠道。其中，MT1受体被认为在生物体调节昼夜周期变化的过程中发挥着关键作用，它主要通过抑制神经元活动来帮助调节睡眠。目前，许多针对失眠、异常生理节奏和情绪障碍的药物开发都集中致力于靶标这种受体蛋白。
MT1受体结构与功能
MT1受体是一类重要的G蛋白偶联受体（GPCRs），在人类4号染色体（4q35.1）中编码，由351个氨基酸组成。MT1受体几乎存在于所有周围组织以及中枢神经系统中。下图为受体被激活时的信号通路。
MT1受体结构与功能
MT1受体是一类重要的G蛋白偶联受体（GPCRs），在人类4号染色体（4q35.1）中编码，由351个氨基酸组成。MT1受体几乎存在于所有周围组织以及中枢神经系统中。下图为受体被激活时的信号通路。
MT1与褪黑素结合发挥其功能。在动物体内，褪黑素能够显著缩短入睡时间、延长睡眠时间，并提升睡眠质量，起到稳定和增强昼夜节律的作用。褪黑素通过与下丘脑视交叉上核、视网膜的相互作用参与调节人体的睡眠与苏醒周期，通过与褪黑素受体的相互作用促进睡眠和抑制唤醒信号。
如下图，光刺激通过视网膜被接受，通过视神经传递到我们的视交叉上核，再传到松果体上的PT区（垂体结节部），此处存在两个褪黑素受体MT1、MT2，通过调节受体的表达，从而调节褪黑素的分泌。
MT1受体激动剂研发
目前已经合成了几种褪黑激素受体激动剂，并投入临床使用，其中一些激动剂对受体的亲和力甚至比内源性褪黑素更强。这些激动剂能够产生生物学效益，避免了直接补充外源性褪黑素所带来的不确定性和安全隐患，从而提供更精确的治疗效果。这些药物可以替代褪黑素，用于治疗昼夜节律失调引起的睡眠障碍，因而在临床上具有广泛的应用前景。
阿戈美拉汀：作为抗抑郁药，能够改善与抑郁障碍相关的失眠，缩短睡眠潜伏期，增加睡眠连续性。
雷美替胺：用于治疗难以入睡型失眠症，对于合并睡眠呼吸障碍的失眠患者安全有效，由于没有药物依赖性，也不会产生戒断症状，已被FDA批准用于长期失眠的药物治疗。
他司美琼：用于治疗昼夜节律障碍，特别是非24小时节律性睡眠觉醒障碍。
褪黑素受体激动剂的效果较为缓慢。最初使用的10到20天内，患者可能不会明显感受到效果，但随着时间的推移，效果会逐渐显现。但前提是要保证整个昼夜节律性的稳定性。
格宁生物MT1相关实验
MT1：cAMP检测
HEK293 TREX MT1 Gi细胞系可诱导表达MTNR1A，用于检测受体激动剂刺激引起的细胞内cAMP水平的抑制。
参考文献
- Liu, J. et al. MT1 and MT2 melatonin receptors: a therapeutic perspective. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 56, 361–383 (2016).
- Dubocovich ML. et al. "Melatonin receptors: role on sleep and circadian rhythm regulation". Sleep Medicine. 8 Suppl 3: 34–42 (2007).
- Ladde, Shivakumar S. , and O. G. Bhusnure . "REVIEW ON MELATONIN IS A NOVEL MOLECULE FOR MANAGEMENT OF VARIOUS DISORDERS." Journal of Biomedical and Pharmaceutical Research 3(2020).
- Arendt J，et al.Physiology of the Pineal Gland and Melatonin，Endotext，Last Update: October 30, 2022.
- Amaral FG，et al. A brief review about melatonin, a pineal hormone，Arch Endocrinol Metab. 2018;62/4
