阿尔茨海默病与脑小血管病的眼部微血管差异研究
本研究首次对比阿尔茨海默病（AD）与脑小血管病（CSVD）的眼微循环差异。结果显示：CSVD患者视网膜缺血性血管周围病变负担更重，且与CSVD总评分相关；AD患者脉络膜毛细血管密度显著降低，并与血液p-Tau181升高相关。整合OCTA指标的机器学习模型可有效区分AD与CSVD。研究表明，AD与CSVD具有截然不同的眼微血管改变特征，OCTA有望成为无创鉴别诊断的生物学标志物。
一、研究背景
痴呆最常见病因是阿尔茨海默病（AD）和脑小血管病（CSVD）。AD以Aβ沉积和tau蛋白病驱动神经退行性变为主，而CSVD累及脑小动静脉。视网膜作为中枢神经系统的延伸，其微血管与脑微血管结构高度相似，可反映脑微循环状态。扫频源光学相干断层扫描血管成像（OCTA）能无创穿透视网膜色素上皮屏障，高分辨率可视化视网膜及脉络膜微血管。尽管OCTA已分别记录AD和CSVD的微血管改变，但直接比较两者眼微血管损伤特征的研究仍属空白。同时，血液p-Tau和Aβ等生物标志物已成为检测AD病理的可靠工具，但这些核心标志物是否与体内微血管指标相关、这种相关性是否特异于AD或也存在于CSVD等血管性疾病中，目前尚不清楚。本研究旨在：（1）明确AD与CSVD的眼微血管差异；（2）利用整合OCTA指标的机器学习模型区分AD、CSVD和认知正常个体；（3）探索眼微血管指标与AD血液生物标志物及CSVD标记物的关联。
二、实验方法
研究设计与参与者
本研究为横断面设计，纳入四川大学华西医院神经内科门诊650名受试者，包括149例AD、276例CSVD及225名CU个体。所有参与者均接受扫频源光学相干断层扫描血管成像检查、3T脑MRI、认知量表评估及血液采样。
生物标志物分析
血清Aβ40、Aβ42、总Tau采用Quanterix Simoa 3‑Plex A试剂盒，磷酸化Tau181（p-Tau181）采用Simoa p-Tau181 Advantage V2试剂盒，在SR‑X分析仪上单批次检测。OCTA获取6×6 mm²黄斑区扫描，软件自动分层计算浅层/深层血管复合体及脉络膜毛细血管（CC）密度、FAZ面积、脉络膜厚度/体积等；两名眼科医师盲法评估视网膜缺血性血管周围病变（RIPLs）。MRI依据STRIVE‑2标准评估CSVD标志物（WMH、PVS、腔隙、CMBs），计算总CSVD评分。
统计分析
采用广义估计方程比较组间OCTA指标（校正年龄、性别、教育、高血压、糖尿病），分析RIPLs与CSVD评分、CC密度与血液标志物的关联。
图1. 研究流程图
四、实验结果
1. 参与者特征
本研究最终纳入650人（AD 149例、CSVD 276例、CU 225例）。CSVD组血管危险因素（高血压、糖尿病、吸烟等）显著多于AD组；AD组p-Tau181、t-Tau水平高于CSVD组，两组Aβ42/Aβ40比值均低于CU组，但AD与CSVD间无差异（图2）。CSVD组WMH、PVS、腔隙、CMBs等总CSVD评分显著高于AD组。
图2. 三组间血液生物标志物与RIPLs比较
阿尔茨海默病与脑小血管病的眼微血管差异
视网膜微血管：CSVD以RIPLs为特征
CSVD患者视网膜缺血性血管周围病变（RIPLs）的患病率（p=0.015）和负荷（p=0.021）显著高于AD患者；而视网膜浅层/深层血管复合体密度两组间无差异。在CSVD组内，RIPLs负担与总CSVD评分呈正相关（RR=1.21, 95%CI 1.00–1.45, p=0.049），AD组无此关联。
脉络膜微血管：AD特异性CC密度降低机制
AD患者脉络膜毛细血管（CC）密度（p=0.031）、脉络膜厚度及血管体积（CVV）均显著低于CSVD组。在AD组中，CC密度降低与血清p-Tau181（p=0.001）及t-Tau升高显著相关；该关联在CSVD组中未观察到。
图3. 眼微血管指标与诊断效能
3.机器学习模型：OCTA辅助鉴别诊断的效能
整合OCTA指标与临床变量的机器学习模型显著优于单纯临床基线模型。在独立测试集上，随机森林（RF）和支持向量机（SVM）区分AD与CSVD的AUC最高达0.86；SVM区分CSVD与CU的AUC为0.93；RF区分AD与CU的AUC为0.85。
4.眼微血管指标与CSVD负担、与核心AD生物标志物之间的关联
在CSVD组中，RIPLs与更高的总CSVD评分相关（相对风险1.21，95% CI 1.00-1.45，p=0.049），但在AD组中不相关。在AD或CSVD组中，未观察到视网膜和脉络膜微血管密度与总CSVD评分之间的显著关联（所有p>0.05）。值得注意的是，在CSVD患者中，较低的MoCA评分与更大的PWMH、DWMH和总WMH以及腔隙、CMBs和总CSVD评分相关，而在AD组中，较低的MoCA评分仅与更大的PWMH相关（p=0.010）。关联分析显示，CC损伤与核心AD生物标志物相关。在AD组中，CC密度降低与更高的p-Tau181和t-Tau水平相关(图4)。
图4.OCTA指标与AD血液生物标志物的关联
五、结论
本研究首次系统比较AD与CSVD的眼微血管差异。CSVD以视网膜缺血性血管周围病变负担增加为特征，且与总CSVD评分相关，反映脑小血管损伤；AD则表现为脉络膜毛细血管（CC）密度选择性降低，且独立于血管危险因素。机制上，AD中CC受损可能源于Aβ在脉络膜血管的直接沉积及Aβ诱导的视网膜色素上皮损伤，减少VEGF分泌，导致CC萎缩。CC密度降低与血液p-Tau181升高特异性相关，而在CSVD中无此关联，提示CC损伤是AD特异性生物学标志。整合OCTA指标的机器学习模型有效区分AD与CSVD，为无创鉴别诊断提供新策略。未来需纵向验证并探索机制。
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