IL-33/ST2致病机制与药效逻辑及临床候选药物全解析
IL-3 是白介素 1 家族关键警报素，兼具胞内核转录调控与胞外促炎双重功能，依托 IL-33/ST2 信号轴主导 2 型免疫紊乱，是哮喘、慢阻肺、特应性皮炎三大高发慢性病的热门研发靶点。全球多款靶向单抗进入 III 期临床，国内创新药企也接连交出优质候选药物。
一、IL-33 靶向药对应三大核心疾病
二、海内外 IL-33 单抗研发现状
三、靶点药物研发四大配套检测方案
1、IL33 与 ST2 体外蛋白结合实验
Human IL-33 蛋白（非全长） (UA040036) 浓度 2.0μg/mL (100μL/well) 与 Human IL1RL1/ST2 Fc 标签（UA010464）做 ELISA 结合实验，检测 EC50 为 4.42-4.97ng/mL；Human IL-33 蛋白（全长） (UA040477) 浓度 2.0μg/mL (100μL/well) 与 Human IL1RL1/ST2 Fc 标签（UA010464）做 ELISA 结合实验，检测 EC50 为 0.31μg/mL。
用 THUNDER TR-FRET 技术检测蛋白 - 蛋白相互（PPI）作用时，荧光供体标记抗体识别 IL33，荧光受体标记抗体识别 ST2，两个蛋白结合后，340nm 光源激发供体产生能量共振转移（FRET），可在发射波长 665nm 检测到信号强度，当加入二者阻断剂时，信号下降，可检测出药物 IC50。TR-FRET 技术因其操作简单，快速 1 小时，免洗，小型化，在药物筛选工作中，常用此技术作为高通量筛选（HTS）的主要方法学。
THUNDER TR-FRET 采用经典的双抗夹心检测模型检测 STAT5 水平，两个标记了荧光 Eu 和 FR 的抗体分别识别 STAT5 磷酸化表位和稳定区表位，抗体结合拉进荧光基团，320nm 激发后进而产生 FRET（荧光共振能量转移），从而在 665nm 检测荧光信号值。
THUNDER 检测技术特异性好，灵敏度高，重复性好，通量高，操作简单，手动 15min 即可完成实验。
THUNDER TR-FRET 检测
Human IL8 为例：THUNDER 细胞因子检测是基于双抗体夹心法，标记荧光供体和受体的 IL8 抗体 Eu-Ab1 和 FR-Ab2，分别与细胞上清中 IL8 结合，产生能量共振转移 FRET（615nm），进而产生 665nm 荧光信号，荧光信号强度与 IL8 浓度成正比。全程仅需 1h，免洗，可高通量。检测灵敏度高，上限宽。Human IL-8 检测范围：15–10,000 pg/mL。
一、IL-33 靶向药对应三大核心疾病
| 病种 | 致病机制与药效逻辑 |
|---|---|
| 哮喘 | 抗体结合 IL-33，阻断 IL-33/ST2 三元复合物形成，抑制 MyD88 下游 NF-κB、STAT5 通路，减少 IL4/IL5/IL13 释放，抑制嗜酸粒细胞浸润、气道黏液增生与气道重塑，缓解喘息与气道高反应。 |
| 慢性阻塞性肺病 COPD | 阻断炎症级联反应，下调 TNF-α、CXCL8、MMP9 等炎性介质，抑制中性粒细胞与巨噬细胞聚集，降低肺部反复急性加重频次。 |
| 特应性皮炎 AD | 阻断皮肤局部 2 型炎症，减少 CCL17、IL-31、TSLP 分泌，修复皮肤屏障、抑制角质层过度增生，改善皮肤瘙痒与真皮纤维化。 |
二、海内外 IL-33 单抗研发现状
| 企业 | 药物名称 | 药物类型 | 临床阶段 | 适应症 |
|---|---|---|---|---|
| 赛诺菲 + 再生元 | Itepekimab | 全人源 IgG4 单抗 | III 期 | 哮喘、慢阻肺、鼻窦炎 |
| 阿斯利康 | Tozorakimab | 人源化 IgG1 单抗 | III 期 | 哮喘、慢阻肺 |
| 礼来 | Torudokimab | 全人源 IgG4 单抗 | II 期 | 哮喘、慢阻肺 |
| 三生国健 | SSGJ-621 | 人源化单抗 | 中美 IND 获批 | 哮喘、慢阻肺 |
| 荃信生物 | QX007N | 人源化 IgG1 单抗 | I 期 | 哮喘、慢阻肺 |
三、靶点药物研发四大配套检测方案
1、IL33 与 ST2 体外蛋白结合实验
Human IL-33 蛋白（非全长） (UA040036) 浓度 2.0μg/mL (100μL/well) 与 Human IL1RL1/ST2 Fc 标签（UA010464）做 ELISA 结合实验，检测 EC50 为 4.42-4.97ng/mL；Human IL-33 蛋白（全长） (UA040477) 浓度 2.0μg/mL (100μL/well) 与 Human IL1RL1/ST2 Fc 标签（UA010464）做 ELISA 结合实验，检测 EC50 为 0.31μg/mL。
用 THUNDER TR-FRET 技术检测蛋白 - 蛋白相互（PPI）作用时，荧光供体标记抗体识别 IL33，荧光受体标记抗体识别 ST2，两个蛋白结合后，340nm 光源激发供体产生能量共振转移（FRET），可在发射波长 665nm 检测到信号强度，当加入二者阻断剂时，信号下降，可检测出药物 IC50。TR-FRET 技术因其操作简单，快速 1 小时，免洗，小型化，在药物筛选工作中，常用此技术作为高通量筛选（HTS）的主要方法学。
图：IL33 Human与ST2结合实验
2、下游 STAT5 磷酸化通路检测THUNDER TR-FRET 采用经典的双抗夹心检测模型检测 STAT5 水平，两个标记了荧光 Eu 和 FR 的抗体分别识别 STAT5 磷酸化表位和稳定区表位，抗体结合拉进荧光基团，320nm 激发后进而产生 FRET（荧光共振能量转移），从而在 665nm 检测荧光信号值。
THUNDER 检测技术特异性好，灵敏度高，重复性好，通量高，操作简单，手动 15min 即可完成实验。
THUNDER TR-FRET 检测
Human IL8 为例：THUNDER 细胞因子检测是基于双抗体夹心法，标记荧光供体和受体的 IL8 抗体 Eu-Ab1 和 FR-Ab2，分别与细胞上清中 IL8 结合，产生能量共振转移 FRET（615nm），进而产生 665nm 荧光信号，荧光信号强度与 IL8 浓度成正比。全程仅需 1h，免洗，可高通量。检测灵敏度高，上限宽。Human IL-8 检测范围：15–10,000 pg/mL。
| 名称 | 货号 | 规格 |
| IL-33 Human | UA040036 | 10ug |
| Phospho-STAT6 (Y641) | KIT-HP-STAT6P-500 | 500 pionts |
| Phospho-STAT5 (Y694/Y699) | KIT-STAT5P-500 | 500 pionts |
