RIPTACs靶向癌症的机制与药物发现进展

标题：RIPTACs: A Groundbreaking Approach to Drug Discovery

期刊：Drug Discovery Today

doi：10.1016/j.drudis.2023.103774.

摘要：

调控诱导邻近靶向嵌合体（RIPTACs）作为一类新型异双功能分子，能够特异性靶向并清除癌细胞，同时避免损伤健康细胞。RIPTACs通过与癌细胞特异性靶蛋白（TP）和细胞生存必需的效应蛋白（EP）形成稳定三元复合物，选择性破坏癌细胞中EP的功能并诱导细胞死亡。值得注意的是，TP无需与疾病进展直接关联，这显著拓宽了潜在药物靶点的范围。本综述总结了RIPTAC策略的发现与近期进展，并讨论了其面临的机遇、挑战及未来前景。

RIPTAC原理：

原理

RIPTACs由三部分组成：结合癌细胞特异性TP的配体、结合细胞生存必需EP的配体，以及连接两者的链段。当TP存在时，RIPTAC结合EP的能力大大提升并形成TP:RIPTAC:EP三元复合物，使EP无法发挥正常作用而导致细胞死亡。这使RIPTAC特异性靶向高表达TP的癌细胞而不杀伤正常细胞。

优势

高选择性杀伤TP阳性细胞，降低副作用；

TP无需是疾病驱动因子；

对TP结合亲和力要求低，可克服耐药突变；

拓宽治疗窗口。

挑战

可用TP和EP数量有限；

TP/EP的亚细胞定位要求严格；

分子量较大影响成药性；

作用机制需进一步明确。

RIPTAC的作用机制

在靶蛋白（Target Protein，TP）与必需蛋白（Essential Protein，EP）之间形成稳定的三元复合物，从而选择性地杀伤癌细胞，同时不伤害健康细胞。

分步说明RIPTACs 机制：

（a）RIPTACs 通过与靶蛋白（TP）结合而在癌细胞中实现选择性积累。（b）通过同时与靶蛋白（TP）和效应蛋白（EP）结合形成三元复合物。（TP：RIPTAC：EP）。（c）基于稳定的三元复合物诱导和/或增强蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）。（d）通过破坏效应蛋白（EP）的功能来选择性诱导癌细胞凋亡和死亡。

总结与评论

2001年FDA批准伊马替尼（BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂）用于慢性髓系白血病治疗，开启了靶向肿瘤药物开发的新纪元。与传统放化疗相比，靶向药物可选择性杀伤肿瘤细胞，降低脱靶副作用。然而，由于疗效不足和显著毒性，此类疗法成功率仍较低。尽管许多靶向疗法已进入临床试验，但成功率仅约10%。目前已知300余个肿瘤驱动蛋白中，仅约50个被成功验证为“可成药”靶点。靶向细胞生存必需蛋白（如激酶PLK1、周期蛋白CDK4/6、表观调控因子BRD4等）的药物虽取得部分成功，但多数因治疗窗口窄而失败。抗体偶联药物（ADCs）、T细胞衔接器（TCEs）和放射性药物等新型疗法通过特异性靶向癌细胞实现精准治疗。例如，ADCs通过抗体靶向癌细胞表面抗原，内化后释放细胞毒性载荷，但其应用受限于高成本和复杂性。PROTACs基于“事件驱动”模型催化降解靶蛋白，无需高亲和力结合活性位点，可靶向传统“不可成药”蛋白（如转录因子NF-κB）。目前约20个PROTACs进入临床试验，最先进的ARV-471（ER降解剂）已进入III期临床试验。RIPTACs代表了一种突破性的药物发现策略，尤其适用于癌症治疗，可能为临床难治患者提供新选择。尽管临床前数据积极，但其开发仍处于早期阶段，需进一步优化链接链设计、探索更多TP/EP组合。未来RIPTACs有望成为第二代或第三代药物，甚至用于罕见病治疗。针对去势抵抗性前列腺癌（PCa），Halda Therapeutics开发了AR RIPTACs，可在AR过表达的癌细胞中形成三元复合物（EC50≈1 nM），诱导凋亡。在动物模型中，口服给药后肿瘤组织内复合物形成显著，且药代动力学特性优异。目前多家公司都在RIPTAC领域布置管线，处于火热研发状态。

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