Obeticholic Acid通过激活FXR调控代谢与炎症助力肝脏疾病治疗的研究

▲ Obeticholic Acid (T1789)，CAS: 459789-99-2 的化学结构式

Obeticholic Acid (T1789)，CAS: 459789-99-2 是一种高亲和力、源自胆汁酸的半合成FXR（NR1H4）激动剂，其EC50为99 nM。该分子与FXR配体结合口袋结合后，使受体构象转变为活化状态，促进与RXR异二聚、募集转录共激活因子，并在基因组FXR反应元件处重塑转录网络，从而调控胆汁酸、脂质与葡萄糖代谢相关基因表达[1,2]。在细胞体系中，Obeticholic Acid能上调IκB-α、KLF-2与KLF-4，分别体现了与NF-κB信号以及内皮/血管稳态型转录网络的关键联动。IκB-α的上调可将NF-κB滞留于胞质，转而压低促炎转录，KLF-2与KLF-4的诱导则契合FXR主导的代谢稳态与低炎症表型。

FXR作为营养感知型核受体，与RXR及多种共调控子协同，在肝与肠等组织整合胆汁酸信号并调控广泛靶基因[1,2]。经由这一轴线，Obeticholic Acid还会重编程影响自噬的基因网络，使细胞降解与代谢状态相匹配。在肝细胞模型中，FXR活化会调节核心自噬机器及其调控因子的转录，为利用Obeticholic Acid解析自噬—代谢耦联（如进食/禁食转换与炎症胁迫中的自噬适配）提供了机制基础。

在功能层面，Obeticholic Acid诱导的这些转录重塑，便于构建与肝脂积聚、炎症、纤维化以及胰岛素敏感性相关的实验表型。研究者常以其在原代肝细胞、类器官及体内模型中选择性激活FXR，并检测IκB-α累积、NF-κB靶基因下调、KLF-2/KLF-4上调，以及脂质与糖代谢相关基因表达的变化。结合转录组学、FXR/RXR的ChIP-seq占位分析与炎症级联的磷酸化蛋白组学，可精定位于FXR通路的关键调控点。围绕自噬的应用中，将其与LC3周转、p62/SQSTM1动态及溶酶体通量读出配对，可揭示FXR活化如何使降解能力与代谢及炎症负荷相协调。

凭借纳摩尔级效力（EC50 99 nM）与对IκB-α、KLF-2、KLF-4的明确信号调控，Obeticholic Acid为剖析FXR依赖效应、研究自噬—炎症—代谢互作及连接脂质堆积、炎症与胰岛素反应性等实验表型提供了强有力的化学工具[1,2]。

▲ qPCR 检测 FXR 激动剂 OCA、INT-767 在游离脂肪酸（FFA）诱导肝星状细胞纤维化模型中对纤维化标志物 ACTA2 mRNA 表达的影响。白色、灰色、黑色柱分别代表 24 h、96 h、144 h 三个检测时间点。 a FFA 单独处理组 ACTA2 随时间呈上升趋势； b FFA 造模背景下，不同浓度 OCA、INT-767 干预，10 μM 剂量可时间依赖性上调 ACTA2，*、** 表示与 FFA 组相比具有统计学差异； c 正常细胞（CTRL）基础上直接给药 OCA、INT-767，仅 0.1 μM 浓度可轻微诱导 ACTA2 升高，高浓度无明显促纤维化作用。

Obeticholic Acid (T1789) 在一项体外共培养NASH模型中作为FXR激动剂被评估。研究采用人源肝癌细胞与肝星状细胞共培养，并以游离脂肪酸单独或与Obeticholic Acid联合暴露。结果显示，Obeticholic Acid 以剂量依赖性方式降低胶原沉积，并提升MMP2-9活性。研究进一步证明，该化合物通过调控胶原降解来减少胶原沉积。与此同时，Obeticholic Acid 呈现更强且更持久的效应，主要与其对胶原周转及MMP2-9活性的调节相关。综合数据表明，Obeticholic Acid 相较于INT-767表现出更强的抗纤维化效应，这与其调控明胶酶活性并促进胶原降解的能力有关。[3]

▲ CLP 诱导脓毒症肝损伤下调肝脏 FXR 表达，奥贝胆酸（OCA）可激活 FXR 及其下游 SHP。 A qPCR 结果：CLP 造模后 8 h、16 h、24 h 肝脏 Fxr mRNA 呈时间依赖性显著降低。 B、FXR 蛋白 Western blot 及定量统计：CLP 抑制 FXR 蛋白表达，OCA 干预可逆转该下调。 C 肝脏 Shp mRNA 水平：CLP 组 SHP 显著下降，OCA 给药可明显回升 SHP 转录。 D 肝组织 FXR 免疫组化染色，直观显示 CLP 组阳性染色减少，CLP+OCA 组 FXR 表达恢复。*、**、*** 代表组间统计学差异。

Obeticholic Acid (T1789) 被描述为强效的FXR激动剂。在盲肠结扎穿刺（CLP）大鼠模型中，Obeticholic Acid 预处理于术后24小时显著提高肝脏FXR蛋白水平。同时，Obeticholic Acid 使FXR下游靶基因SHP的肝脏mRNA水平在术后24小时较CLP组提高至4倍。研究指出，在CLP大鼠存在的肝内胆汁酸代谢受损背景下，Obeticholic Acid 对该异常具有改善作用。结合CLP相关的胆汁酸组成变化，Obeticholic Acid 所介导的FXR激活降低了在脓毒症大鼠肝组织中升高的特定胆汁酸水平，具体表现为对胆酸（CA）、脱氧胆酸（DCA）和7-酮脱氧胆酸（7-ketoDCA）升高幅度的下调。综上，Obeticholic Acid 在该脓毒症模型中增强肝脏FXR信号，上调SHP，并改善胆汁酸代谢紊乱，包括降低肝组织中部分升高的胆汁酸。[4]

▲ 黑色素瘤预后相关差异基因通路富集及核心枢纽基因筛选。 A 通路富集横向条形图：基于预后差异基因进行 GO / 信号通路富集，横坐标为差异基因占通路总基因百分比，圆点大小代表通路富集基因数目，颜色对应−log10 (P 值) 显著性，主要富集补体级联反应、免疫细胞互作、金属蛋白酶激活、炎症因子信号等免疫及肿瘤侵袭相关通路。 B 蛋白互作网络图（PPI）与核心基因打分排序：IL17A 为最高分值核心枢纽基因，其次为 CXCL10、TIMP1、MMP2 等，展示各基因之间相互作用关联强度，右侧表格按得分对 15 个关键基因进行排名。

Obeticholic Acid (T1789) 在本研究中通过整合外周血转录组与机器学习，用于预测对该化合物的反应及疾病进展。研究首先在Obeticholic Acid用药背景下，识别出应答者与非应答者之间的转录差异，并据此构建预测模型。该算法在基线即对POISE受试者进行Obeticholic Acid应答分类，达到AUROC 0.93。模型还成功定位与Obeticholic Acid反应相关的FXR通路转录本，并包含多条解毒相关通路。研究使用了POISE试验中Obeticholic Acid治疗前后获取的PBC患者全血RNA测序数据以支持模型开发。在基因层面，研究观察到PPARGC1A与转录因子KLF4的共表达与更佳的Obeticholic Acid反应相关。此外，CD8A转录本在Obeticholic Acid用药后下降，且在应答者中的下降幅度更为明显。[5]

Obeticholic Acid通过结合FXR配体结合口袋，诱导受体构象转变，促进与RXR异二聚及转录共激活因子募集，从而重塑胆汁酸、脂质与葡萄糖代谢相关基因表达网络。同时，上调IκB-α、KLF-2与KLF-4，抑制炎症反应，维持代谢稳态。文献报道其在NASH体外模型中通过调节胶原降解显著抗纤维化，在脓毒症模型中改善肝脏胆汁酸代谢紊乱，并利用机器学习预测原发性胆汁性胆管炎患者对其治疗的反应。未来研究可聚焦其自噬-代谢耦联机制，优化基于生物标志物的精准用药策略，并拓展其在代谢性、炎症性及纤维化肝病中的临床应用前景。

Q1: Obeticholic Acid通过何种机制激活FXR？

A1: Obeticholic Acid结合FXR的配体结合口袋，稳定受体活化构象，促进与RXR的异二聚和转录共激活因子的募集，从而重塑胆汁酸、脂质和葡萄糖代谢相关的转录网络。

Q2: Obeticholic Acid在肝纤维化模型中的抗纤维化作用表现如何？

A2: 在NASH体外共培养模型中，Obeticholic Acid剂量依赖性降低胶原沉积，提升MMP2-9活性，通过调控胶原降解促进胶原周转，表现出比INT-767更强且持久的抗纤维化效应。

Q3: 机器学习研究如何帮助理解Obeticholic Acid在原发性胆汁性胆管炎中的治疗反应？

A3: 结合全血转录组数据，机器学习模型区分了Obeticholic Acid应答者与非应答者，预测准确率高（AUROC 0.93）。PPARGC1A与KLF4的共表达与更佳应答相关，且应答者CD8A转录本下降幅度更明显。

[1] Pellicciari R, Fiorucci S, Camaioni E, Clerici C, Costantino G, Maloney PR, et al. 6α-ethyl-chenodeoxycholic acid (6-ECDCA), a potent and selective FXR agonist. J Med Chem. 2002;45(17):3569-3572.

[2] Lefebvre P, Cariou B, Lien F, Kuipers F, Staels B. Role of bile acids and bile acid receptors in metabolic regulation. J Clin Invest. 2009;119(10):2208-2218.

[3] Anfuso B, Tiribelli C, Adorini L, Rosso N. Obeticholic acid and INT-767 modulate collagen deposition in a NASH in vitro model. Scientific Reports. 2020;10(1):.

[4] Wang J, Ma L, An Y, Ge Y, Xu D, Mao E. Protective Effect of Obeticholic Acid on Sepsis-Induced Liver Dysfunction via Regulating Bile Acid Homeostasis. Pharmaceuticals. 2025;18(5):763.

[5] Syed H, Sun N, Waly D, Verma V, Smith M, Shapiro D, et al.. Machine Learning Predicts Treatment Response and Prognostic Pathways From Whole-Blood Transcriptome in Primary Biliary Cholangitis.. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2026;46(8):e70764.