NIR-II/MRI双反转成像实现肝癌亚毫米病灶导航的研究
早期肝癌手术能否把病灶切净，很大程度上取决于术中能否看清肿瘤边界。磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）软组织对比好，却受限于时间分辨率，难以在术中给出即时反馈；近红外二区（near-infrared-II, NIR-II）荧光成像可以实时导航，但现有的NIR-II/MRI双模态造影剂多为纳米颗粒，小分子探针明显开发不足。与此同时，聚集导致猝灭（aggregation-caused quenching, ACQ）长期被视为荧光团的缺陷，主动利用它来勾画肿瘤边界的尝试很少。
2026年3月26日，中国科学院上海药物研究所果德安、陈浩团队在Small在线发表题为"H-Aggregated Squaraine Probe NIR-II/MRI Double Reversal Imaging for Liver Cancer Precise Surgical Navigation"的研究论文。此研究设计了小分子双模态探针SQ 905-Gd，借助其在体内形成H-聚集引发的ACQ效应，实现术前MRI中肿瘤变亮、术中NIR-II中肿瘤变暗的反转成像，并以离体溶剂提取让荧光重新出现，完成第二次反转。
研究团队以方酸菁染料SQ 905为骨架，通过烷基链连接大环螯合剂DOTA-Gd，得到SQ 905-Gd。该探针在水中因π-π相互作用形成H-聚集，荧光随含水量上升而下降，同时具备良好的动力学与光稳定性。分子对接与转运体转染细胞实验提示，SQ 905-Gd对OATP1B3、OATP2B1与NTCP的亲和力优于临床造影剂Gd-EOB-DTPA，而与人血清白蛋白结合较弱，利于肝脏摄取。
随后，该探针在正常小鼠体内主要经肝肾代谢，血清生化与组织学检查未见病理改变或器官损伤；在对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤模型中，模型组肝脏荧光强于正常组，研究团队将其归因于肝脏排泄功能受损、探针蓄积增多。
真正的反转出现在原位肝癌模型中。肝内注射H22-Luc细胞建立模型后，注射探针50分钟时，T1加权MRI可清晰区分肿瘤与正常肝组织，肿瘤与正常组织信号比为1.46 ± 0.09，高斯拟合得到的肿瘤宽度为1.835毫米；而同一探针在NIR-II通道下给出相反的画面：注射后30分钟，肿瘤荧光明显弱于周围正常肝组织，边界同样清楚。需要说明的是，与临床对照Gd-EOB-DTPA相比，SQ 905-Gd的MRI对比度略低，其价值在于反转式的成像表现与清晰的边界区分。研究团队还发现，SQ 905-Gd被肝脏摄取依赖OATP/NTCP，但进入肿瘤走的是另一条以非能量依赖为主的多步途径：H22肿瘤中相关转运体的mRNA表达低于癌旁肝组织，低温与叠氮钠处理也提示其摄取不依赖ATP。
为验证亮暗颠倒源自ACQ，研究团队取等量瘤组织与肝组织研磨后以甲醇提取，使探针以单体分散。结果显示，肿瘤提取液的荧光强度是正常肝组织的9.6倍；冰冻切片的NIR-II成像同样呈现瘤内低信号、肝内高信号的清晰边界，与病理结果一致。
考虑到H22模型难以模拟肝癌的自然发生，尤其是小而散在的病灶，研究团队又在H11-CAG-LSL-Myc转基因肝癌小鼠中成像。完整皮肤下即可看到肿瘤荧光低于肝组织、边缘清晰，高斯拟合得到的小病灶尺寸为0.868毫米；T1加权MRI在注射后30分钟同样可辨认病灶的尺寸与边界，肿瘤与肝组织信号比为1.30 ± 0.07，EpCAM免疫荧光进一步确认肿瘤组织。
研究团队进一步开展了荧光导航手术。术前以MRI判断肿瘤的大小、形态及与周围组织的关系，术中在SQ 905-Gd给出的清晰边界指引下切除荷瘤小鼠肝内的肿瘤，并经病理验证。由于体内ACQ效应，等质量瘤组织的甲醇提取液荧光高于正常肝组织，因此对切缘与肝内可疑病灶取小样研磨提取并定量荧光，可作为评估切缘与潜在转移灶的一种快速辅助手段。
综上所述，此研究把通常被当作缺陷的ACQ效应转化为设计要素，让同一个小分子探针在术前MRI中把肿瘤照亮、术中NIR-II中把肿瘤压暗，再以离体提取让荧光回来，串起从术前诊断到术中导航、再到切缘核验的链条，为亚毫米级病灶切除与智能造影剂设计提供了新的可选路径。
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