用近红外光谱控制颗粒制剂的包衣过程-监测微丸包衣过程

成丸过程与传统分析
在改性释放剂型的成丸过程中，正确施加包衣（例如用于防止胃消化或降解的肠溶包衣）将决定药物随后的疗效以及药物的 mg/API 释放时间。因此，在整个过程中需进行控制，以确保质量并实现预期的药理作用。
目前，这种控制是在包衣过程中从包衣设备在不同时间取样，并在实验室使用高效液相色谱（HPLC）或液相色谱以及溶出试验进行分析，以证明活性成分的释放令人满意。这两种方法都需要在分析前进行样品制备，需要专业人员和耗材（材料），此外溶出试验的时间较长（数小时），其主要目的是确定药物的生物利用度，即给药后进入体循环的药物相对量以及进入的速率。
因此，传统分析的主要问题是获得结果耗时较长，无法在出现故障时及时纠正包衣过程；或者在频繁停止过程进行取样的情况下，存在半成品质量被改变的风险。
一种替代且非常有效的工具是近红外（NIR）技术，它允许实时监测包衣过程，因为每个微
丸的光谱特征可与其包衣条件、剂量和释放时间相关联，无需依赖传统方法。

开发用于预测释放时间和效价的 NIRS 方法
为了开发实时测定释放时间以及在 1、4 和 7 小时释放的效价（mg API/g 微丸）的预测模型，我们与一家主要的西班牙制药实验室以及由 IRIS Technology Solutions S.L.制造并销售的便携式近红外光谱分析仪协同工作。
实验室提供的数据包括两种药物多个批次的近红外光谱：一方面是抗组胺药（因保密原因称为“DS”
），另一方面是维生素 B6 的一种形式（同样因保密原因称为“PH”）。在这两种情况下，活性物质都是构成载体微丸包衣的一部分。
微丸的光谱在包衣过程的不同时间采集，包括湿样和干样，同时相应样品进行常规分析，以确定药物在 1、4 和 7 小时的释放以及效价（mg PI/g）。
基于光谱数据开发的预测模型表明，采集光谱时无需干燥样品——因此可直接在湿样上进行控制，节省时间和操作——并且近红外光谱与效价以及 1 小时、4 小时和 7 小时的释放时间之间存在明确关系，如下文所示。

PH 化合物——包衣过程与近红外光谱
表 1：PH 包衣过程不同阶段样品的 1、4、7 小时释放及效价预测模型质量参数。*符号表示模型是使用每个样品重复的平均近红外光谱构建的。
DS 化合物
表 2 显示了湿 DS 样品分析模型的质量参数。同时研究了所有样品：批次 6、8 和 10 的样品一起，以及批次 6 单独研究。选择批次 6、8 和 10 进行多批次研究是因为它们的样品数量最多。此外，选择批次 6 进行单独分析是因为它包含最多具有案例研究最佳释放参数的样品。 图 2：DS 的回归曲线a) 所有样品；b) 批次 6、8 和 10；c) 批次 6、8 和 10 的平均光谱；d) 批次 6。

干样预测 PH 和 DS 单个批次干样的预测模型显示良好相关性。需要注意的是，预测误差是由于使用的验证样品较少。
结论——包衣过程与近红外光谱
近红外光谱与 1 小时、4 小时和 7 小时的释放时间以及效价之间存在明确相关性，对DS 和 PH 均如此，尽管对 PH 稍差一些。对于 7 小时释放，相关性似乎稍弱，可能是因为接近最大释放（释放平台期），或由于样品 pH 差异。
不同批次的生产条件会影响该相关性的稳健性，这是一个固有的变异因素，因为样品来自生产过程的开发阶段（调试阶段），而非 NIRS 方法阶段。
单个批次测试显示湿样和干样均有良好相关性。由于两种情况下结果相似，可以得出结论：干燥并非将所研究参数（释放时间和效价）与近红外光谱相关联所必需的。

最后，从分析结果可以得出结论：近红外光谱可用于优化颗粒制剂包衣过程的控制，从技术角度来看，它是一种稳健且有证据支持的方法。然而，对于本文评估的所有情况，需在生产过程完全开发后建立最终模型。




博盛瑞泰（北京）科技有限公司