Neuron文献解读：GLP-1R敲除小鼠证实外侧隔刹车环路抑制饮酒
酒精使用障碍（alcohol use disorder, AUD）慢性、易复发，纳曲酮、阿坎酸等已获批药物疗效有限。近年来，原本用于治疗2型糖尿病和肥胖的胰高血糖素样肽-1受体（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）激动剂被观察到可以抑制包括饮酒在内的奖赏驱动行为，外侧隔（lateral septum, LS）被提示为相关的前脑位点。然而，LS中表达GLP-1R的神经元是什么细胞、下游环路靶点为何、背侧与腹侧LS如何互作来调控饮酒，仍不清楚。
2026年3月27日，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所朱英杰团队、陈子君团队联合湖南师范大学罗一潇团队，在Neuron在线发表题为"A septal inhibitory circuit constrains alcohol reward and mediates liraglutide's suppressive effects on alcohol intake in mice"的研究论文，表明背侧外侧隔（dorsal lateral septum, dLS）中的GLP-1R信号通过一条隔核内的局部抑制性环路，限制酒精奖赏并介导利拉鲁肽（liraglutide）对饮酒行为的抑制作用。
南模生物为该研究提供了Glp1r-IRES-Cre（目录号：NM-KI-200134）、Glp1r-KO（目录号：NM-KO-190803）小鼠模型。
研究首先在多种饮酒范式中检验了全身给予利拉鲁肽（200 μg/kg，腹腔注射）的效果。在三种啤酒自给药任务中，利拉鲁肽均降低了舔舐或有效鼻触次数与啤酒摄入量，这一作用同样延伸到20%（v/v）乙醇的自给药；与此相对，它并未改变热量匹配的无酒精"近似啤酒"（near-beer，<0.5% ABV）的摄入，也未影响为5%蔗糖付出的操作式反应。多巴胺探针GRAB-DA2m记录显示，腹腔注射乙醇（2 g/kg）在伏隔核（nucleus accumbens, NAc）引发持续的多巴胺升高，而利拉鲁肽预处理压低了这一升高。
随后，研究团队用全身GLP-1R敲除小鼠（CRISPR-Cas9删除外显子2）检验了受体的必要性。利拉鲁肽对野生型小鼠有效鼻触和酒精摄入的抑制作用，在杂合子中减弱、在纯合敲除小鼠中不再出现，对乙醇诱发NAc多巴胺的抑制同样消失；而在纯合敲除小鼠的dLS重新表达GLP-1R后，两方面效应均得以恢复，提示dLS是重要的作用位点。
在体光纤记录表明，腹腔注射0.5至3.5 g/kg的乙醇以剂量依赖的方式降低LS中GLP-1R阳性神经元的钙活动，钙瞬变幅度与频率同时下降；双瓶任务中，舔舐酒精而非舔水时该群神经元活动明显降低。值得注意的是，利拉鲁肽预处理并未逆转乙醇带来的整体抑制，但相对各自注射前基线，钙瞬变幅度与频率的下降幅度明显更小。
功能操控进一步支持这群神经元的作用。以破伤风毒素选择性抑制其突触输出后，小鼠饮酒量升高，利拉鲁肽的抑制作用明显减弱；化学遗传学激活则降低有效鼻触与啤酒、乙醇摄入，不改变无效鼻触，也不影响近似啤酒和蔗糖的摄取。两种操控还可分别压低与增强乙醇诱发的NAc多巴胺释放。
在环路层面，光遗传激活dLS中GLP-1R阳性神经元的轴突终末，可在腹侧外侧隔（ventral lateral septum, vLS）神经元上诱发抑制性突触后电流并压低其放电，加入GABA_A受体拮抗剂印防己毒素后二者均不再出现；利拉鲁肽则提高dLS中GLP-1R阳性神经元的放电，同时降低vLS神经元的兴奋性。行为上，光激活这条投射在刺激期间减少操作式反应与乙醇摄入，光抑制则削弱了利拉鲁肽对饮酒行为的抑制。
沿着这条通路向下，dLS来源的终末在表达雌激素受体1（estrogen receptor 1, Esr1）的vLS神经元上诱发更大的抑制性电流，提示其对Esr1亚群存在偏好性而非排他性的支配。化学遗传学激活该群神经元增加饮酒，抑制则减少饮酒并遮蔽了利拉鲁肽的进一步作用；以破伤风毒素沉默该群神经元后，激活dLS中GLP-1R阳性神经元也不再带来额外抑制。
综上所述，此研究勾画出一条"dLS中GLP-1R阳性神经元抑制vLS中Esr1阳性神经元"的隔核内局部环路：GLP-1R信号被激活后提高上游神经元活动、压低下游输出，从而削弱酒精诱发的中脑边缘多巴胺信号与饮酒行为，也提示dLS可作为酒精使用障碍干预的潜在靶点之一。
