双重机制揭示抗菌与肿瘤调控的关键化学探针Thiostrepton介绍与应用

■ 1. 背景介绍

▲ Thiostrepton (T1679)，CAS: 1393-48-2的化学结构式

Thiostrepton (T1679)，CAS: 1393-48-2 是来源于链霉菌的环肽类天然产物，具有对革兰氏阳性菌的显著活性。其作用机理归于抗生素范畴，功能上切入细菌的核酸合成通路：Thiostrepton 结合细菌核糖体的大亚基功能区，阻断依赖因子的 GTP 酶相关步骤，从而抑制蛋白质生物合成，进而快速牵连并抑制细菌中耦联的转录与 DNA 复制流程，使其成为在革兰氏阳性模型中诱导 DNA/RNA 合成整体下调的有效化学工具[1]。得益于其环肽构架对细菌靶位的选择性结合和持久的抑菌能力，研究者常将 Thiostrepton 用作抗菌敏感性评估的阳性对照，以及作为化学胁迫因子以诱发典型的细菌对核酸合成阻断的适应性反应。

在哺乳动物体系中，Thiostrepton 亦被用于调控 Hippo–YAP 信号输出。Hippo 通路以 MST1/2 与 LATS1/2 激酶为核心，控制共激活因子 YAP 的活性；当 YAP 进入细胞核并与 TEAD 转录因子形成复合体时，可驱动 CTGF、CYR61 等基因的表达，促进生长与基质相关程序[2]。在这一背景下，Thiostrepton 常被用来下调 YAP 依赖的转录活性，从而帮助解析 YAP 主导的表型，并对 YAP–TEAD 靶基因读数进行基准化。尽管其在真核细胞中对 Hippo 关键组分的耦联方式与其已确立的抗菌作用不同，但其稳定降低 YAP 输出的能力，使之成为在二维培养、类器官或三维球体体系中探索力学转导与存活行为的实用化学探针。

由于 Thiostrepton 归属于“抗生素/抗菌”和“DNA/RNA 合成”通路类别，它特别适用于需要同步抑制细菌核酸通量的研究，例如解析复制—转录冲突的时间过程、SOS 类转录反应以及核糖体相关质量控制。同时，在真核模型中对 YAP 的调节则提供了跨界应用：一方面在细菌中强制关闭遗传信息流，另一方面作为抓手解析与增殖、基质感知密切相关的 Hippo–YAP 信号转录输出[1,2]。

■ 2. 文献分享
■ 2.1 Epigenetically modulated FOXM 1 suppresses dendritic cell maturation in pancreatic cancer and colon cancer

▲ 肿瘤条件培养基诱导树突状细胞上调 FOXM1 表达，且 FOXM1 高表达与胰腺癌、结肠癌患者预后不良相关。 A、B qPCR 结果：胰腺癌细胞 Panc02、结肠癌细胞 CT26 条件培养基处理的树突状细胞（M (Panc02) DC、M (CT26) DC）Foxm1 转录水平显著高于正常对照组 NDC。 C、D 免疫荧光染色验证两组模型 DC 细胞 FOXM1 蛋白荧光强度升高。 E Kaplan-Meier 生存曲线：胰腺癌、结肠癌中 FOXM1 高表达患者总生存期显著短于低表达组，Log-rank 检验 P 值分别为 0.029、0.035。** 代表统计学差异。

Thiostrepton (T1679) 被描述为作用于FOXM1。在以骨髓来源树突状细胞（BMDCs）为核心的功能实验中，Thiostrepton 可削弱下游基因Mapk3的上调。在野生型小鼠来源的BMDCs与Panc02或CT-26细胞条件培养基共孵育的条件下，给予Thiostrepton后也检测到一致的结果。进一步的通路刺激试验显示，即使在存在Thiostrepton的情况下，外源性Wnt5a仍可降低BMDC成熟，表明当存在Thiostrepton时，Wnt5a驱动的信号仍可使BMDC成熟度下降。支持性数据同时指出，Thiostrepton 可改善正常BMDC的成熟。以上结果将Thiostrepton的暴露与Mapk3上调的减弱及BMDC成熟的增强联系起来，同时也显示在存在该化合物的情形下，外源性Wnt5a依然能够降低BMDC的成熟度。[3]

■ 2.2 FOXM1 and NFκB Form a Positive Feedback Loop to Promote Cell Growth and Drug Resistance in Mantle Cell Lymphoma.

▲ 链霉菌素（thiostrepton）抑制 FOXM1 表达，降低 B 细胞淋巴瘤 JeKo-1 与 Mino 细胞活力并诱导细胞凋亡。 A 浓度梯度给药细胞活力曲线，计算得出 JeKo-1 细胞 IC50=16.87 μM，Mino 细胞 IC50=13.73 μM。 B 沉默 FOXM1（shFOXM1#1、shFOXM1#2）可显著抑制两种淋巴瘤细胞增殖，48 h、72 h 活力较 shGFP 对照组明显下降。 C 蛋白免疫印迹显示，FOXM1 敲低后 NF-κB p65、c-Myc、Cyclin D1 表达均下调。 D JeKo-1 细胞凋亡相关蛋白检测：FOXM1 沉默促进 PARP、Caspase 3 剪切活化，下调抗凋亡蛋白 Bcl-2 与 Survivin，诱导内源性凋亡。*、**、*** 代表统计学差异。

Thiostrepton (T1679) 在套细胞淋巴瘤（MCL）模型中用于抑制FOXM1。研究显示，采用Thiostrepton抑制FOXM1可在体外有效抑制MCL细胞生长，并伴随凋亡活性增加。实验还表明，Thiostrepton可抑制FOXM1的转录活性；当通过过表达构成性活化的IKKα激活NFκB通路时，能消除Thiostrepton对FOXM1转录活性的抑制效应，并显著削弱Thiostrepton对MCL细胞的抑制作用。在联合用药实验中，0.6 μM的低剂量Thiostrepton即可使全部6株MCL细胞对伊布替尼诱导的细胞生长抑制显著增敏，其中3株被鉴定为伊布替尼耐药的细胞系表现出最为显著的增敏效应。由此可见，Thiostrepton在MCL细胞中呈现出多重积极作用：直接降低细胞生长并增加凋亡，在多种细胞系（包括耐药模型）中显著增强伊布替尼的抑制效应，同时抑制FOXM1的转录活性，而当NFκB信号被构成性激活时，上述抑制效应会被明显抵消。以上结果共同说明，Thiostrepton在体外对MCL细胞具有抑制生长和促凋亡的作用，并能在低浓度下提升对伊布替尼的应答，同时发挥对FOXM1转录活性的功能性抑制。[4]

■ 2.3 Mechanistic Insights into the FOXM1/BUB1 axis-Mediated Oncogenic Signaling in Hepatocellular Carcinoma.

▲ FOXM1 敲低转录组富集分析、互作靶基因筛选及肝癌临床验证。 A FOXM1 敲低组与对照组差异基因 GO、KEGG 通路富集气泡图，主要富集细胞周期、DNA 复制、炎症免疫、PI3K/Akt 及肿瘤相关通路。 B FOXM1 蛋白互作（PPI）基因集 GO 与通路富集，集中于细胞周期调控、细胞黏附、前列腺素代谢等生物学过程。 C、D 两组差异基因火山图，标注 FOXM1、BUB1、CCNB1、CDK1、RAD51、HMGA1、VIM、CDH1 等核心显著差异靶基因。 E 肝癌样本中 FOXM1 高低表达组 mRNAasI 得分分布差异。 F 肝癌队列 FOXM1 高 / 低表达组 BUB1、CDK1、CCNB1、RAD51、HMGA1、VIM 基因表达箱线图。 G 上述核心基因 ROC 曲线，各基因 AUC 值均较高，对肝癌具有良好诊断效能。

Thiostrepton (T1679) 在本研究中被界定为FOXM1抑制剂。作者指出，将BUB1抑制剂BAY-1816032与FOXM1抑制剂（其中包括Thiostrepton）联用，可在肝细胞癌（HCC）中产生协同抑制效应。具体而言，含有Thiostrepton的联合方案协同抑制HCC的增殖，降低DNA修复效率，阻滞细胞周期进程，削弱干性维持，并降低转移能力。研究所述的这些结果表明，Thiostrepton与BAY-1816032配伍时，可协同限制增殖相关信号，并同时压制支撑肿瘤存续与扩散的关键细胞程序，体现在对DNA修复通路的抑制、对细胞周期推进的阻断以及对干性特征的减弱。研究明确将Thiostrepton归为FOXM1抑制剂，使其处于靶向破坏FOXM1驱动致癌程序的策略之中；同时，与BAY-1816032的联用强调对FOXM1/BUB1轴的协同干预，使Thiostrepton对FOXM1的抑制与对BUB1的阻断相配合，从多个维度共同压制HCC的恶性表型。综上，研究直接表明，Thiostrepton与BAY-1816032的组合可协同限制增殖、削弱DNA修复能力、阻断细胞周期、降低干性及转移潜能。[5]

■ 3. 结语

Thiostrepton 通过结合细菌核糖体大亚基的GTP酶相关中心，阻断依赖因子的蛋白质生物合成步骤，快速破坏革兰氏阳性菌中转录与DNA复制的耦合流程，发挥其抗菌作用。除抗菌机制外，Thiostrepton 还作为FOXM1抑制剂及哺乳动物体系中Hippo–YAP信号的调控因子。文献表明，Thiostrepton 抑制FOXM1驱动的致癌通路，抑制细胞增殖，促进凋亡，并增强耐药淋巴瘤细胞对伊布替尼的敏感性，同时与BUB1抑制剂协同抑制肝细胞癌恶性表型。此外，它通过减弱MAPK3和Wnt5a信号调节树突状细胞的成熟。未来研究可聚焦于其联合癌症治疗的潜力、Hippo–YAP通路调控机制及其作为细菌与真核核酸合成和信号双重研究工具的应用价值。

■ 4. Q&A

Q1: Thiostrepton 的主要抗菌机制是什么？

A1: Thiostrepton 结合细菌核糖体大亚基的GTP酶相关中心，阻断依赖因子的蛋白质生物合成步骤，快速破坏革兰氏阳性菌中转录与DNA复制的耦合流程。

Q2: 文献中Thiostrepton如何影响FOXM1及癌细胞行为？

A2: Thiostrepton 抑制FOXM1转录活性，降低癌细胞增殖，促进细胞凋亡，提高套细胞淋巴瘤细胞对伊布替尼的敏感性（包括耐药细胞系），并与BUB1抑制剂协同抑制肝细胞癌的恶性表型。

Q3: Thiostrepton在树突状细胞成熟中起什么作用？

A3: Thiostrepton 减弱Mapk3和Wnt5a的上调，调控树突状细胞成熟，促进正常BMDC的成熟，同时在一定条件下仍允许Wnt5a驱动的成熟度下降。

■ 5. 参考文献

[1] Wilson DN. Ribosome-targeting antibiotics and mechanisms of bacterial resistance. Nat Rev Microbiol. 2014;12(1):35-48.

[2] Yu FX, Guan KL. The Hippo pathway: regulators and regulations. Genes Dev. 2013;27(4):355-371.

[3] Zhou Z, Chen H, Xie R, Wang H, Li S, Xu Q, et al.. Epigenetically modulated FOXM 1 suppresses dendritic cell maturation in pancreatic cancer and colon cancer. Molecular Oncology. 2019;13(4):873-893.

[4] Zhang Y, Song Y, Almowaled M, Shang C, Hua L, Sandhu I, et al.. FOXM1 and NFκB Form a Positive Feedback Loop to Promote Cell Growth and Drug Resistance in Mantle Cell Lymphoma.. Cells. 2026;15(9):.

[5] Wang S, Mao Y, Zeng T, Yong T, An Y, Li J, et al.. Mechanistic Insights into the FOXM1/BUB1 axis-Mediated Oncogenic Signaling in Hepatocellular Carcinoma.. International journal of biological sciences. 2026;22(6):2986-3012.