光遗传学解析细胞死亡传播与神经突触功能

10月5日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2026年诺贝尔生理学或医学奖授予卡尔·戴塞洛斯、彼得·黑格曼和格奥尔格·纳格尔，表彰他们在光门控离子通道和光遗传学方面的发现。他们的研究奠定了光遗传学的基础，让研究者能在活体大脑中打开或关闭单个神经细胞的活动。

什么是光遗传学？

光遗传学，简单说就是用光来控制细胞活动。它的核心思路是：将对光敏感蛋白的基因导入细胞，让细胞表达这些“光敏蛋白”。当特定波长的光照射时，光敏蛋白发生构象变化，进而打开离子通道、激活信号通路，或者让某个目标蛋白被降解。于是，光就成了遥控器，研究者可以精确决定“什么时候”“哪个细胞”“发生什么”。目前光遗传学最常用的机制有两类： 一是光控离子通道，如ChR2，蓝光一照阳离子内流，神经元去极化放电；二是光控蛋白降解，如LOV2在蓝光下暴露降解信号，让目标蛋白被泛素-蛋白酶体系统降解。

光遗传学的强大优势在于具有极高的时空精度。可以只照一个细胞，也可以只照一个脑区；可以照几毫秒，也可以照几小时。这是传统药物或基因敲除很难做到的。

光控铁死亡：死亡信号如何“传染”给邻居

铁死亡是一种铁依赖的脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，与神经退行性疾病、肾损伤、中风等组织坏死扩散有关。但长期以来，铁死亡能否在细胞之间传播，一直有争议。传统药物诱导会同时作用于所有细胞，就像同时点燃整片森林，你分不清火从哪里烧起。

2025年发表在Nature Communications上的一项研究，开发了光遗传学工具Opto-GPX4Deg。它把GPX4（体内最强的抗铁死亡蛋白）和一个光控降解子融合。黑暗中，GPX4正常工作，保护细胞；蓝光一照，GPX4被降解，细胞启动铁死亡。

研究者用光精确照射培养皿中的单个细胞，发现被照射的细胞约17分钟后死亡。更神奇的是，它周围的未照射“旁观者细胞”随后也发生了脂质氧化和死亡。这种传播依赖细胞间紧密接触：破坏α-catenin介导的细胞连接，传播被完全阻断；用脂质双层桥接细胞，传播反而加速。进一步，研究者用纯脂质构成的巨型囊泡（GUV）证明，铁死亡传播可以在没有细胞组分的情况下，仅靠膜与膜接触和铁的参与完成。而临床已批准的铁螯合剂DFO，能选择性阻断这种传播。

这项研究不仅解决了铁死亡传播的争议，还提示：病理性组织坏死扩散，或许可以通过阻断铁死亡传播来干预。

光遗传学揭示神经元与癌细胞的“秘密通话”

如果光遗传学能控制细胞死亡，那它能不能研究神经元如何与癌细胞“对话”？

2025年发表在Nature上的一项研究，首次证明小细胞肺癌（SCLC）细胞可以与神经元形成真正的功能性突触。研究团队通过piggyBac插入突变筛选，发现小鼠SCLC肿瘤中突触相关基因（Nrxn1、Nlgn1、Dcc、Reln）显著富集；人类SCLC患者数据也发现了相同的基因突变模式。

功能验证的关键，还是光遗传学。研究者在共培养的神经元中表达ChR2。蓝光脉冲一照，神经元被激活，释放谷氨酸，SCLC细胞上记录到了明确的突触后电流。这些电流能被NMDA受体阻断剂D-AP5消除，说明是谷氨酸能突触传递。研究还发现，与神经元共培养后，多种SCLC细胞系的增殖能力显著增强。在SCLC小鼠模型中，使用谷氨酸信号抑制剂riluzole治疗，显著改善了肿瘤反应和生存期。

这项研究揭示了一个令人惊讶的事实：癌细胞可以“劫持”神经元的突触信号，为自己争取生长优势。而光遗传学，正是打开这扇暗门的钥匙。

光控心跳：交感与副交感的“油门”和“刹车”

自主神经系统通过交感神经（加速心跳）和副交感神经（减慢心跳）的拮抗作用调节心脏。但长期以来，从人类多能干细胞中高效诱导副交感神经元是个难题。

2020年发表在Scientific Reports上的研究，建立了一套逐步化学诱导方法，成功从人类多能干细胞中同时诱导出交感样和副交感样神经元。功能验证同样依赖光遗传学：研究者在交感样神经元中表达ChR2，然后与人类iPSC来源的心肌细胞共培养。蓝光一照，心肌细胞搏动频率显著增加；这种效应可以被β受体阻断剂普萘洛尔抑制。反过来，用尼古丁刺激副交感样神经元，心肌细胞搏动频率降低。

遗传学实验的“眼睛”：活细胞成像仪

光遗传学给了我们控制细胞的“手”，但要想真正看懂细胞在光刺激后发生了什么，还需要一双“眼睛”。在上述三篇文献中，活细胞成像承担了大量关键任务：

铁死亡传播研究

研究者需要长时间追踪单个细胞被光激活后的命运。2026年的诺贝尔奖，正是对这项技术革命性意义的最高认可。它让“精确”不再只是理想，而是可以用光实现的现实。

SCLC与神经元突触研究

活细胞成像用于监测共培养体系中癌细胞的增殖——每6小时拍摄一次，持续6天，通过荧光强度定量癌细胞生长。在RABV逆行追踪实验中，研究者还通过48小时延时成像，观察GFP阳性神经元的出现以及突触连接现象。

自主神经元与心肌细胞研究

活细胞成像用于记录心肌细胞的搏动——拍摄视频，再用MUSCLEMOTION分析搏动频率；同时每5分钟一次延时成像观察6-OHDA处理后的神经元形态变化，每30分钟记录追踪神经元生长情况。

这些实验对活细胞成像的共同需求是：能在CO₂培养箱中长时间稳定运行，支持明场和多通道荧光，能自动完成多位置、多孔板扫描，并能对图像进行定量分析。

苏州奎克泰生物公司的JuLI™ Stage活细胞成像分析系统正是为这类需求设计的产品。它可以直接放进标准CO₂培养箱中运行，在完全生理条件下进行长时间延时成像，不用反复取出培养皿，避免环境变化干扰细胞状态。支持三通道荧光（GFP、RFP、DAPI）和明场成像，可选4×、10×、20×物镜，最高兼容384孔板，能够自动完成多位置、多孔板扫描。

从操控单个细胞的生死，到解析神经元与癌细胞的突触连接，再到控制心肌细胞的搏动节奏——光遗传学正在不断拓展我们对生命调控的认知边界。2026年的诺贝尔奖，正是对这项技术革命性意义的最高认可。它让“精确”不再只是理想，而是可以用光实现的现实。

当光遗传学遇上活细胞成像，我们不仅能够“操控”，还能够“看见”。这或许就是现代生命科学最迷人的地方。

参考文献：

[1] Roeck, B. F., Lotfipour Nasudivar, S., Vorndran, M. R. H., Schueller, L., Yapici, F. I., Rübsam, M., von Karstedt, S., Niessen, C. M. & Garcia-Saez, A. J. Ferroptosis spreads to neighboring cells via plasma membrane contacts. Nature Communications (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-58175-w

[2] Saktivelu, V., Schmitt, A., Odenthal, F., Ndoc, K., et al. Functional synapses between neurons and small cell lung cancer. Nature 646, 1253 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09434-9

[3] Takayama, Y., Kushige, H., Akagi, Y., Suzuki, Y., Kumagai, Y. & Kida, Y. S. Selective induction of human autonomic neurons enables precise control of cardiomyocyte beating. Scientific Reports 10, 9444 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-66303-3