多靶点酪氨酸激酶抑制剂揭示肿瘤血管生成与代谢重编程的机制研究

▲ Sunitinib (T0374L，CAS: 557795-19-4)的化学结构式

Sunitinib (T0374L)，CAS: 557795-19-4 是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，直接抑制血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）与血小板源生长因子受体β（PDGFRβ），其生化IC50分别为80 nM与2 nM。通过占据激酶ATP结合位点，Sunitinib 阻断受体自磷酸化及SH2/PH结构域效应分子的募集，从而抑制典型的VEGFR/PDGFR信号通路，包括PLCγ–PKC–ERK与PI3K–AKT–mTOR轴，这些通路主导内皮细胞增殖、生存与血管重塑 [1,2]。此外，Sunitinib 还作用于c‑Kit与FLT3，将其影响拓展至依赖相应受体的肿瘤与造血细胞谱系。

在细胞与组织水平上，抑制VEGFR2会削弱内皮有丝分裂、迁移和成管等血管生成表型；而抑制PDGFRβ则扰动周细胞支持与基质信号，二者协同降低微血管密度与灌注相关信号，从而限制肿瘤生长的血管供给 [1]。同时抑制c‑Kit与FLT3可减少受体成瘾环境中的生存输入，常导致程序性细胞死亡占优势。与这些网络效应一致，Sunitinib 可调控凋亡、自噬与线粒体自噬等程序，反映了在生长因子信号撤除后触发的适应性压力与细胞器质量控制。该化合物亦用于探究未折叠蛋白反应中的IRE1分支，有助于解析内质网应激与RTK信号的互作。

基于上述机制，Sunitinib 在多种研究场景中具有重要用途。在血管生成与肿瘤微环境研究中，它作为工具化合物用于剖析VEGFR2/PDGFRβ介导的内皮–周细胞互作、评估RTK冗余与代偿，并在肾脏与胃肠肿瘤体系中模拟抗血管生成压力。常见检测包括受体磷酸化下降（p‑VEGFR2、p‑PDGFRβ）、下游ERK/AKT失活、成管能力降低、周细胞覆盖变化，以及凋亡与自噬标志物上调。在肿瘤内在信号研究中，其对c‑Kit与FLT3的活性便于解析谱系依赖性、耐受机制及RTK阻断下的代谢重编程（如线粒体自噬）。凭借对关键血管与基质受体的纳摩尔级效力，Sunitinib 广泛用于体内外模型以标定多RTK通路抑制、探索与自噬或内质网应激调控的联用策略，并建立以磷酸化生物标志物为核心的药效学评估框架，成为连接凋亡、自噬/线粒体自噬与UPR‑IRE1信号研究的多面向探针 [1,2]。

■ 2. 文献分享
■ 2.1 Dimethyl fumarate promotes the degradation of HNF1B and suppresses the progression of clear cell renal cell carcinoma

▲ 通过CCK-8增殖检测、克隆形成实验、裸鼠异种移植瘤模型、肿瘤生长曲线及重量分析、免疫组化染色及定量分析等一系列体内外实验证实，Sunitinib可有效抑制786-O和RCC4肾癌细胞增殖及移植瘤生长，并下调HNF1B和Ki67表达水平

Sunitinib (T0374L) 在清晰细胞肾细胞癌模型中被评估其作用。在体外实验中，Sunitinib 单药可中度抑制细胞增殖并减少克隆形成；当与 DMF 联合时，Sunitinib 表现出强协同效应，进一步抑制细胞增殖与克隆形成。具体而言，786-O 与 RCC4 细胞分别设定为载体、DMF、Sunitinib 或二者联用四组，随后通过 CCK-8 及克隆形成实验评估增殖与克隆变化。于体内实验中，采用 786-O 细胞来源异种移植瘤模型评估肿瘤学结局。结果显示，与单药相比，DMF 与 Sunitinib 联合显著抑制肿瘤生长并降低肿瘤重量。此外，在移植瘤组织中，该联合方案还显著降低 Ki67 水平。以上结果共同表明，Sunitinib 本身具有一定的抗增殖活性，并且在与 DMF 联合应用时，其对肿瘤细胞生长和肿瘤负荷的抑制效果得到显著增强，同时伴随肿瘤组织中 Ki67 表达的下降。[3]

■ 2.2 Transcription Factors STAT3 and MYC Are Key Players of Human Platelet Lysate-Induced Cell Proliferation

Sunitinib (T0374L) 在本研究中被用于阻断VEGFR/PDGFR酪氨酸激酶受体通路，以评估在人类血小板裂解液（HPL）培养条件下酪氨酸激酶信号对人源基质细胞生长的作用。研究者将Sunitinib以1 µM的浓度加入含HPL的培养基中。通过使用涵盖PDGFR、VEGFR、FGFR与EGFR通路的抑制剂组合（其中包含Sunitinib），实验结果显示，当酪氨酸激酶受体通路被阻断时，基质细胞的增殖显著降低。该设置通过将抑制剂直接加入培养体系并监测细胞生长动力学，明确了在HPL驱动的培养环境中，抑制上述受体通路对细胞增殖的影响。基于这些数据，Sunitinib通过抑制VEGFR/PDGFR通路，与体外HPL条件下基质细胞增殖的下降相联系，提示这些受体通路与HPL所支持的细胞生长密切相关。[4]

■ 2.3 Melatonin suppresses Akt/mTOR/S6K activity, induces cell apoptosis, and synergistically inhibits cell growth with sunitinib in renal carcinoma cells via reversing Warburg effect

Sunitinib (T0374L) 在本研究中被报道可改变肾癌细胞的代谢表现，呈现向糖酵解倾向的转变。作者明确指出，Sunitinib 在肾癌细胞中“显著提高丙酮酸活性、降低氧耗率并提高细胞外酸化率”，显示出与糖酵解相关的指标上升与氧化磷酸化下降的代谢特征。研究还描述了 Sunitinib 与褪黑素的相互作用，提出褪黑素能够“逆转这种微环境中的变化并提高 Sunitinib 的效能”。基于作者的总结，褪黑素诱导的细胞内变化与信号抑制共同作用，使其与 Sunitinib 在肾癌细胞中实现“协同抑制细胞生长”的结果。综上，研究记录了 Sunitinib 引发的代谢参数改变，体现出对糖酵解的促进，并且在与褪黑素联合时产生协同的细胞生长抑制效果，同时作者指出褪黑素能够增强 Sunitinib 的效能并逆转由代谢改变带来的不利微环境，从而在联合应用中取得更强的抑制效应。[5]

■ 3. 结语
Sunitinib通过竞争结合多种受体酪氨酸激酶（尤其是VEGFR2和PDGFRβ）的ATP结合位点，阻断受体自磷酸化及下游信号通路（如PLCγ–PKC–ERK与PI3K–AKT–mTOR），从而抑制内皮细胞增殖、生存及血管重塑，同时干扰c-Kit与FLT3信号，影响肿瘤及造血细胞的存活。文献显示，Sunitinib单独具有中度抗增殖活性，并且与二甲基富马酸、褪黑素等药物联合使用时，能显著增强对肿瘤细胞生长的抑制效果。此外，Sunitinib通过阻断VEGFR/PDGFR信号通路，有效降低人血小板裂解液条件下基质细胞的增殖。未来研究可聚焦于优化Sunitinib与代谢调节剂及内质网应激调控剂的联合方案，拓展其作为药效学探针的应用，以深入解析肿瘤微环境复杂的信号网络。

■ 4. Q&A
Q1: Sunitinib的主要作用机制是什么？
A1: Sunitinib通过竞争结合包括VEGFR2和PDGFRβ在内的多种受体酪氨酸激酶的ATP结合位点，阻断受体自磷酸化及下游信号传导，从而抑制内皮细胞增殖、生存及血管重塑。

Q2: Sunitinib与二甲基富马酸联合使用时对肿瘤生长有何影响？
A2: Sunitinib与二甲基富马酸联合显示出强烈的协同抑制作用，显著抑制肿瘤生长并降低肿瘤重量，且肿瘤组织中Ki67水平明显下降，优于单药治疗效果。

Q3: Sunitinib对在人类血小板裂解液培养条件下的基质细胞有何作用？
A3: Sunitinib通过抑制VEGFR/PDGFR酪氨酸激酶受体通路，显著降低了基质细胞在血小板裂解液培养条件下的增殖水平。

■ 5. 参考文献
[1] Mendel DB, Laird AD, et al. In vivo antitumor activity of SU11248, a novel tyrosine kinase inhibitor targeting VEGF and PDGF receptors. Clin Cancer Res. 2003;9(1):327-337.
[2] Karaman MW, Herrgard S, et al. A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol. 2008;26(1):127-132.
[3] Dai Y, Li H, Fan S, Wang K, Cui Z, Zhao X, et al.. Dimethyl fumarate promotes the degradation of HNF1B and suppresses the progression of clear cell renal cell carcinoma. Cell Death & Disease. 2025;16(1):.
[4] Oeller M, Jaksch-Bogensperger H, Templin M, Gehwolf R, Rohde E, Schallmoser K, et al.. Transcription Factors STAT3 and MYC Are Key Players of Human Platelet Lysate-Induced Cell Proliferation. International Journal of Molecular Sciences. 2022;23(24):15782.
[5] Xue K, Jiang Y, Bai J, Zhang D, Chen Y, Ma J, et al.. Melatonin suppresses Akt/mTOR/S6K activity, induces cell apoptosis, and synergistically inhibits cell growth with sunitinib in renal carcinoma cells via reversing Warburg effect. Redox Report. 2023;28(1):.