mRNA-LNP作为In Vivo CAR-T主流技术路径的原理及热门靶点全景
传统CAR-T疗法虽然疗效显著，但其复杂的体外制备流程和居高不下的成本，始终是横亘在患者面前的“天堑”。自体CAR-T治疗费用常超过40万美元/例，生产周期长达3-4周，对于快速进展的患者而言，治疗窗口稍纵即逝。
为了突破这一瓶颈，In Vivo CAR-T 应运而生——通过特定的递送载体，在患者体内直接生成CAR-T细胞。这一理念让细胞治疗真正有望成为一种“off-the-shelf”、门诊可及的疗法。
目前，实现In Vivo CAR-T的主流技术路径有两条：
病毒载体路径（主要是慢病毒）：将CAR基因整合至T细胞基因组，实现长效表达，血液肿瘤领域临床验证丰富；
mRNA-LNP路径：将CAR的mRNA封装在脂质纳米颗粒中递送至T细胞，实现瞬时表达，以安全性高、灵活可控、可重复给药见长。
本文聚焦后者，探讨mRNA-LNP在自身免疫病领域的技术优势、靶点布局与商业前景。
图1、主要体内 CAR 平台：聚焦工程化载体与 payload1
一、mRNA-LNP：in vivo CAR-T的技术内核mRNA-LNP递送技术的核心逻辑是：将编码CAR的mRNA封装在靶向脂质纳米颗粒（tLNP）中，通过静脉注射递送至患者体内，精准转染T细胞，使其原位转化为功能性的CAR-T细胞。
这一技术路径之所以备受青睐，源于其三大核心优势：
瞬时表达，安全可控。 mRNA不整合宿主基因组，无插入突变风险；CAR表达时间有限，毒性反应可快速消退，为安全性提供天然保障。
灵活切换，可重复给药。 mRNA平台具有高度"可编程性"——疾病复发或出现抗原逃逸时，可快速更换靶点mRNA再次给药。虹信生物已在SLE患者临床研究中验证了重复给药的可行性
规模化生产，成本可控。 mRNA的体外转录合成工艺成熟，可快速大规模制备，显著降低治疗成本。这为in vivo CAR-T从“定制化奢侈品”走向“通用型可及药物”铺平了道路。
CAPSTAN Therapeutics的tLNP技术便是一个典型代表。其自主研发的LNP配方结合靶向抗体和RNA构建体，在递送效率、特异性、安全性和瞬时表达等方面都进行了系统性优化。2025年6月，艾伯维以21亿美元现金完成收购，将核心管线CPTX2309（靶向CD19的tLNP CAR-T候选药物）纳入麾下，用于B细胞介导的自身免疫病
二、单靶点 vs. 双靶点：CAR设计原理01 单靶点：精准打击的基础
单靶点CAR-T通过识别肿瘤细胞或致病B细胞表面单一特异性抗原，实现对目标细胞的精准清除。其优势在于靶向精准、结构相对简单、临床验证基础扎实。
在in vivo CAR-T领域，单靶点设计已有成熟的临床探索。虹信生物HN2301靶向CD19，利用EnC-LNP平台递送编码CD19靶向CAR的mRNA，在SLE患者中完成了全球首个基于mRNA-LNP的In Vivo CAR-T人体临床试验，实现了CAR-T重编程与B细胞清除。
02 双靶点：破解“抗原逃逸”的利器单靶点CAR-T面临一个根本性的临床挑战——抗原逃逸。肿瘤细胞可通过下调或缺失目标抗原表达来逃避CAR-T细胞的识别，导致疾病复发。这一现象在血液肿瘤和自身免疫病中均被广泛报道。
双靶点CAR-T应运而生，同时靶向两种不同抗原，形成“双保险”机制，有效降低抗原逃逸导致的复发风险。与单靶点CAR-T相比，双靶点策略在抗肿瘤效果、预防抗原逃逸和降低复发风险方面均展现出不同程度的优势。
双靶点的实现路径有多种：可以通过构建双特异性CAR分子（如CD19/CD22双靶向CAR），也可以通过共递送两段不同靶向的mRNA来实现。
在临床实践中，CD19/BCMA双靶点设计已成为最受关注的组合之一。2026年2月，Tempest Therapeutics公布了其in vivo双靶向CD19/BCMA CAR-T管线TPST-4003，无需体外细胞制造即可实现双重靶向。阿斯利康的AZD0120（GC012F）同样是一款BCMA/CD19双靶向CAR-T疗法，在复发/难治性多发性骨髓瘤的DURGA-1 Phase 1b/2研究中初步展现了积极的疗效和安全性数据。启函生物的QT-019B通用型双靶点CAR-T更是获得了中美双报双批，适应症为难治性系统性红斑狼疮，标志着双靶点策略在自免病领域的突破性进展。
图2、双靶向 CAR-T 细胞能高效表达两种 scFv，并特异性裂解靶抗原阳性细胞。A. 所评估的 BCMA/GPRC5D 双靶向 CAR 策略。(i, ii) 同时以 1:1 比例输注分别独立制备的两种 CAR-T 细胞；(iii–iv) 通过含有“自剪切”2A 肽的构建体，在 T 细胞上实现双顺反子双 CAR 表达；(v) 串联 scFv、“单柄”CAR 设计。SP，信号肽；S，间隔区；TM，跨膜结构域。2
三、热门靶点全景：从血液肿瘤到自身免疫病CD19：B细胞靶向的“黄金标准”
CD19在B细胞淋巴瘤、白血病及B细胞介导的自身免疫病中广泛表达，是In Vivo CAR-T领域应用最广的靶点。艾伯维Capstan CPTX2309、礼来Orna ORN-252均靶向CD19，用于自身免疫病。虹信生物HN2301在SLE患者中给药后CAR-T快速重编程、B细胞有效清除，且未观察到≥3级的CRS或神经毒性事件。
BCMA：多发性骨髓瘤的核心靶点
BEsoBiotec的BCMA靶向CAR-T管线ESO-T01在4例复发/难治性MM患者中，2例达严格完全缓解，所有患者均表现出治疗反应。2025年3月，阿斯利康以10亿美元总对价收购EsoBiotec，纳入其纳米抗体慢病毒平台及ESO-T01
CD7：T细胞靶向的递送新突破
在递送系统层面，T细胞靶向抗体的选择同样关键。传统LNP因缺乏组织选择性，难以高效富集于T细胞这类低内吞活性的免疫细胞。宾夕法尼亚大学的研究团队系统比较了多种T细胞表面受体的靶向效率，发现CD7靶向的tLNP在体内CAR-T工程化中表现最优，可显著提高mRNA递送至T细胞的效率。已成功应用于心脏纤维化、癌症和自身免疫性疾病等多个疾病领域的临床前研究。
实体瘤靶点：正在突破的“最后堡垒”
实体瘤一直是CAR-T疗法的“硬骨头”，但mRNA-LNP平台正在开辟新的突破口。与传统CAR-T不同，mRNA平台的灵活靶点切换能力，为实体瘤靶点的快速筛选和优化提供了独特优势。
uPAR：Memorial Sloan Kettering癌症中心的研究发现，uPAR在肿瘤微环境中表达，可能成为靶向实体瘤的新型标志物。
FAP（成纤维细胞活化蛋白） ：一项研究表明，通过LNP递送FAP靶向CAR-mRNA，可有效重编程宿主免疫细胞，调节肿瘤微环境，在小鼠模型中实现了持久的肿瘤消退。
TROP2：MT-302是一款靶向TROP2的mRNA-LNP in vivo CAR疗法，已在实体瘤患者中进入First-in-human剂量递增研究，初步评估其安全性、药代动力学和初始疗效。
EGFR/tenascin C：双靶向策略同样在实体瘤领域展现出潜力，通过靶向tenascin C（TNC）与EGFRxCD3的双特异性抗体组合，增强CIK细胞在实体瘤中的功能。
CD19/CD20：B细胞淋巴瘤双靶向策略CD19/CD20双靶向CAR-T在复发/难治性B细胞淋巴瘤/白血病中已进入临床研究阶段。一项研究利用聚合物-脂质纳米颗粒递送CD19/CD20双靶向In Vivo CAR1920 mRNA，旨在评估其作为一线巩固治疗的疗效和安全性。AvenCell的AVC-203则采用CRISPR编辑的双靶向同种异体CAR-T，同时靶向CD19和CD20，以降低单靶点疗法常见的抗原逃逸风险。
四、商业布局：资本重注押注的赛道
过去一年，一场总额逼近90亿美元的In vivo CAR-T并购热潮席卷全球。从阿斯利康到艾伯维，从百时美施贵宝到吉利德，再到2026年开年即以24亿美元入局的礼来，跨国制药巨头几乎扫遍了海外第一梯队的创新公司。
| 时间 | 收购方 | 标的 | 金额 | 核心管线/适应症 |
| 2026.02 | 礼来 | Orna Therapeutics | $24亿 | ORN-252 (环RNA-LNP,CD19)/自免病 |
| 2025.06 | 艾伯维 | Capstan Therapeutics | $21亿 | CPTX2309 (mRNA-LNP,CD19)/自免病 |
| 2025.01 | 百时美施贵宝 | Orbital Therapeutics | $15亿 | OTX-201 (环状RNA-LNP,CD19)/自免病 |
| 2025.03 | 阿斯利康 | EsoBiotec | $10亿 | ESO-T01 (慢病毒,BCMA)/多发性骨髓瘤 |
| 2025.08 | 吉利德/Kite | Interius BioTherapeutics | $3.5亿 | INT2104 (慢病毒, CD7→CD20)/B细胞恶性肿瘤 |
此外，吉利德与普瑞金达成16.4亿美元合作；国内In Vivo CAR-T企业融资超11起，虹信生物、传奇生物、科济药业等管线已进入临床，国产创新正从"跟随"走向"反向输出"。资本用真金白银宣告：In Vivo CAR-T已成为决定未来十年细胞治疗格局的核心战场。
爱必信：为in vivo CAR-T研发加速赋能爱必信作为专业的mRNA定制合成服务商， 凭借丰富的序列设计与修饰经验，可为研究者提供从序列设计优化、密码子优化、特定核苷酸修饰到IVT合成、纯化质控以及LNP包封的全流程定制服务，覆盖细胞治疗、肿瘤免疫治疗、传染病疫苗研发、基因编辑、蛋白替代疗法以及基础机制研究等多种应用场景。
此外，爱必信（Absin）提供一站式 mRNA 研究解决方案，从核心原料到实验工具，全方位助力 mRNA 相关研究与应用!
参考文献1、Bot, A., Scharenberg, A., Friedman, K. et al. In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy. Nat Rev Drug Discov 25, 116–137 (2026). https://doi.org/10.1038/s41573-025-01291-5
2、Fernández de Larrea C, Staehr M, Lopez AV, Ng KY.et al. Defining an Optimal Dual-Targeted CAR T-cell Therapy Approach Simultaneously Targeting BCMA and GPRC5D to Prevent BCMA Escape-Driven Relapse in Multiple Myeloma. Blood Cancer Discov. 2020 Sep;1(2):146-154. doi: 10.1158/2643-3230.BCD-20-002.
