MAPK/ERK通路的分子、级联机制和生理病理意义
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丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路是真核生物中高度保守的信号传导网络之一，ERK、p38、JNK三大分支各司其职。其中，MAPK/ERK通路（Ras-Raf-MEK-ERK）堪称生长与分化研究领域的“流量担当”——发文量常年霸榜，且深度参与癌症、炎症、代谢性疾病的发生与发展。从BRAF V600E抑制剂到KRAS G12C靶向药，从MEK阻断剂到联合疗法，无数药企和实验室都在争相布局，然而你真的了解它吗？
今天小优带大家结合通路分子、级联机制和生理病理意义，一站式拆解MAPK/ERK通路，做细胞生物学、肿瘤、免疫、代谢方向的小伙伴们千万不要错过，一键收藏方便查阅。
通路概述：MAPK/ERK在生长与分化中的核心地位
MAPK全称丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen‑Activated Protein Kinase），是一类高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶。MAPK/ERK（Extracellular Signal‑Regulated Kinase）是MAPK家族中最经典的信号分支。
MAPK信号通路由三层激酶（MAPKKK→MAPKK→MAPK）级联构成，每层通过磷酸化激活下游，逐级放大胞外信号并传递至胞内、胞核。根据功能差异，MAPK家族主要分为四大亚族：ERK1/2、JNK、p38 MAPK和ERK5。其中，ERK通路主要响应生长因子，驱动细胞增殖与分化；而JNK和p38则更偏向应激与凋亡反应。
图：MAPK/ERK级联反应
Kim HJ, Bar-Sagi D. Nat Rev Mol Cell Biol. 2004 Jun;5(6):441-50.
核心级联：Ras→Raf→MEK→ERK逐层详解
第1步：细胞外信号→受体激活
级联启动始于细胞外刺激。生长因子（如EGF、PDGF、FGF等）与受体酪氨酸激酶（RTK）结合，诱导RTK二聚化及自身磷酸化，磷酸化的受体胞内段成为下游信号分子的对接平台。不同磷酸化位点可招募不同衔接蛋白，决定信号的特异性。此外，整合素、离子通道和GPCR等多种受体也能激活该级联，说明ERK通路是细胞响应内外环境变化的通用枢纽。
图：MAPK/ERK通路上游调控来源
图：对BxPC-3细胞提取物进行WB分析
Phospho-EGF Receptor (Tyr1068) (D7A5) Rabbit Monoclonal Antibody（3777S） 1200+引用文献
EGF Receptor Antibody（2232S） 700+引用文献
| 货号 | 名称 | 产品类别 |
| 3770S | Phospho-VEGF Receptor 2 (Tyr1175) (D5B11) Rabbit Monoclonal Antibody | 磷酸化抗体 |
| S0B2372-25μl | VEGF Receptor 2/FLK-1 Recombinant Rabbit mAb (SDT-1519-144) | 总蛋白抗体 |
| 3161S | Phospho-PDGF Receptor beta (Tyr751) Antibody | 磷酸化抗体 |
| S0B0541-25μl | PDGFRA+PDGFRB Recombinant Rabbit mAb (S-393-11) | 总蛋白抗体 |
| 11862S | PhosphoPlus® EGFR (Tyr1068) Antibody Duet | 磷酸化抗体对 |
| abs551765-96T | Human EGFR ELISA Kit | ELISA试剂盒 |
| UA040003-5μg | EGF Protein, Human | 重组蛋白 |
| UA080068-10μg | EGFR Protein | 重组蛋白 |
| abs812854-10mg | Gefitinib | 抑制剂 |
| abs819118-10mg | Osimertinib dimesylate | 抑制剂 |
第2步：Ras的GDP/GTP交换
Ras是一种分子量约21 kDa的小GTP酶，定位于细胞膜内侧，通过结合GTP（开）或GDP（关）充当信号“分子开关”。哺乳动物中主要有KRAS、HRAS、NRAS三种亚型，其中KRAS突变在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中极为常见。Ras本身的GTPase活性较弱，其失活需要GAP蛋白的加速调控。
图：RAS从非活型GDP结合态转变为活性GTP结合态时开关区的构象变化
Simanshu DK, et al. Cell. 2017 Jun 29;170(1):17-33.
磷酸化的RTK招募衔接蛋白Grb2，Grb2再通过SH3结构域结合鸟苷酸交换因子SOS。SOS被募集至质膜后，催化Ras从GDP结合态（失活）转换为GTP结合态（激活）。
图：对多种细胞提取物进行WB分析
Ras Antibody（3965S） 100+引用文献
| 货号 | 名称 | 产品类别 |
| 14429T | Ras (G12D Mutant Specific) (D8H7) Rabbit Monoclonal Antibody | 抗体 |
| S0B0403-1ml | KRAS Recombinant Rabbit mAb (S-R291) | 抗体 |
| 8821S | Active Ras Detection Kit | 活性RAS试剂盒 |
| UA019009-1mg | KRAS His Tag Protein, Human | 重组蛋白 |
| abs821132-10mg | ARS-1620 | 抑制剂 |
| abs819422-5mg | AMG-510 | 抑制剂 |
第3步：Raf（MAPKKK）激酶活化
Raf家族包括A‑Raf、B‑Raf和C-Raf三个成员，其中B‑Raf具有最高的基础激酶活性，是驱动下游信号的主力。B‑Raf V600E突变（在黑色素瘤中高达约50%）使激酶处于持续激活状态，无需上游信号即可驱动MEK‑ERK异常活化，因此成为精准治疗的重要靶点。
图：Raf家族激酶的结构
Zhao J, Luo Z. Int J Mol Sci. 2022 May 5;23(9):5158.
Ras-GTP通过效应结构域结合Raf的RBD，将Raf从胞质招募至膜内侧，这是Raf激活的先决条件。到达膜上后，Raf发生多位点磷酸化（如Raf-1的Ser338、Ser339等）及二聚化，从自抑制构象转为活性构象。
图：对多种细胞提取物进行WB分析
Phospho-c-Raf (Ser338) (56A6) Rabbit Monoclonal Antibody（9427S） 300+引用文献
| 货号 | 名称 | 产品类别 |
| 4431S | Phospho-A-Raf (Ser299) Antibody | 磷酸化蛋白抗体 |
| 2696S | Phospho-B-Raf (Ser445) Antibody | 磷酸化蛋白抗体 |
| S0B0936-25μl | BRAF Recombinant Rabbit mAb (S-1328-60) | 总蛋白抗体 |
| 2330T | Raf Family Antibody Sampler Kit | 小包装抗体组合套装 |
| UA086027-500T | UniOne® TR-FRET Human KRAS G12C&cRAF Binding Kit | TR-FRET 试剂盒 |
| UA080015-100μg | cRAF, GST Tag Protein | 重组蛋白 |
| abs812044-10mg | PLX4032 | 抑制剂 |
| abs817880-10mg | Sorafenib | 抑制剂 |
第4步：MEK（MAPKK）双重磷酸化
MEK是一种双重特异性激酶，能同时磷酸化苏氨酸和酪氨酸残基，其唯一天然底物就是ERK，这种高度专一性确保了信号传递的保真性。MEK处于通路中枢，既是Raf信号的忠实传递者，也是ERK反馈调节的作用靶点，因此成为药物开发的热门靶标，临床已有曲美替尼、Cobimetinib等多款MEK抑制剂获批。
图：MEK的蛋白结构
Han J, et al. J Hematol Oncol. 2021 Jan 5;14(1):1.
活化的Raf与MEK1/2直接结合，在其激活环上催化两个关键丝氨酸位点——MEK1的Ser217和Ser221（对应MEK2的Ser222和Ser226）发生磷酸化。
图：对Hela和NIH/3T3细胞提取物进行WB分析
Phospho-MEK1/2 (Ser217/221) (41G9) Rabbit Monoclonal Antibody（9154S） 1100+引用文献
| 货号 | 名称 | 产品类别 |
| S0B6362-25μl | Phospho-MEK1 (Ser298) Recombinant Rabbit mAb (S-2487-19) | 磷酸化蛋白抗体 |
| S0B0857-25μl | MEK1/2 Recombinant Rabbit mAb (S-834-101) | 总蛋白抗体 |
| 9124S | MEK1 Antibody | 总蛋白抗体 |
| 9125S | MEK2 Antibody | 总蛋白抗体 |
| 8211S | PhosphoPlus® MEK1/2 (Ser217/Ser221) Antibody Duet | 磷酸化抗体对 |
| 16292-25mg | Trametinib | 抑制剂 |
| abs810003-5mg | U0126 | 抑制剂 |
第5步：ERK（MAPK）磷酸化激活
ERK是通路的最终效应激酶，拥有超过200种已知底物，涵盖转录因子、细胞骨架蛋白、代谢酶、蛋白激酶等多种类型。激活的ERK部分留在胞质中磷酸化p90RSK等底物，执行快速代谢和存活调控；部分通过核定位信号主动入核，通常在刺激后5-30分钟达到高峰，启动转录程序。
图：ERK家族成员的示意图
Olea-Flores M, et al. Int J Mol Sci. 2019 Jun 13;20(12):2885.
MEK在ERK1/2的激活环上依次磷酸化苏氨酸和酪氨酸残基（ERK1为Thr202/Tyr204，ERK2为Thr185/Tyr187）。这种双重磷酸化触发ERK激酶结构域发生显著构象重排——激活环从抑制性位置移开，使ERK的激酶活性提高上千倍。
图：对多种细胞提取物进行WB分析
Phospho-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Thr202/Tyr204) (D13.14.4E) Rabbit Monoclonal Antibody（4370S） 10000+引用文献
p44/42 MAPK (Erk1/2) (137F5) Rabbit Monoclonal Antibody（4695S） 8000+引用文献
| 货号 | 名称 | 产品类别 |
| S0B60036-25μl | Phospho-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Thr202/Tyr204) Recombinant Rabbit mAb (S-5119) | 磷酸化蛋白抗体 |
| 9102S | p44/42 MAPK (Erk1/2) Antibody | 总蛋白抗体 |
| S0B6166-25μl | Erk1/2 Recombinant Rabbit mAb (S-3178) | 总蛋白抗体 |
| 9911T | Phospho-Erk1/2 Pathway Antibody Sampler Kit | 小包装抗体组合套装 |
| UA080437-10μg | ERK1 Protein, Human | 重组蛋白 |
| UA080276-10μg | ERK2 Flag&His Tag Protein, Human | 重组蛋白 |
| abs810767-5mg | SCH772984 | 抑制剂 |
| abs810541-5mg | FR180204 | 抑制剂 |
第6步：下游效应
入核的ERK磷酸化一系列转录因子，如Elk‑1、c‑Myc、c‑Jun和AP‑1复合物等，这些转录因子协同上调增殖相关靶基因（如cyclin D1、c‑Myc自身、Survivin等），推动细胞周期进展和存活。
在胞质中，ERK还磷酸化p90RSK、BIM等底物，直接调控代谢、凋亡和细胞迁移。同时，ERK通过多种负反馈回路（如磷酸化SOS、Raf、MEK）精细调控信号强度和持续时间，最终决定细胞的增殖、分化、静止或凋亡等不同命运。
图：MAPK通路中ERK1/2的主要下游靶点
Liu F, et al. Acta Pharm Sin B. 2018 Jul;8(4):552-562.
图：对多种细胞提取物进行WB分析
c-Myc (D84C12) Rabbit Monoclonal Antibody（5605S） 1200+引用文献
| 货号 | 名称 | 产品类别 |
| 13748S | Phospho-c-Myc (Ser62) (E1J4K) Rabbit Monoclonal Antibody | 磷酸化蛋白抗体 |
| 9181S | Phospho-Elk-1 (Ser383) Antibody | 磷酸化蛋白抗体 |
| S0B1103-25μl | Phospho-p90 RSK (T359/S363) Recombinant Rabbit mAb (S-985-212) | 磷酸化蛋白抗体 |
| S0B0826-25μl | Bim Recombinant Rabbit mAb (S-994-29) | 总蛋白抗体 |
| abs50003-500T | CCK-8试剂盒 | 细胞增殖检测试剂盒 |
| abs50001-25T | Annexin V-FITC/PI细胞凋亡检测试剂盒 | 细胞凋亡检测试剂盒 |
功能调控：MAPK/ERK的生理效应与病理关联
ERK通路的效应远不止“促增殖”这么简单，其功能高度依赖于信号强度、持续时间和细胞环境——短暂激活驱动增殖，持续性激活则往往诱导分化或衰老。
生理效应：ERK在正常组织中的多重职责
· 细胞增殖——磷酸化Elk-1、c-Myc等转录因子，上调cyclin D1，推动G1/S和G2/M转换。
· 细胞分化——神经、肌肉、脂肪等细胞分化均离不开ERK信号，PC12细胞中持续性ERK激活可诱导神经元样分化。
· 抑制凋亡——磷酸化并失活BAD、Bim，同时诱导Survivin等抗凋亡基因表达。
· 细胞迁移与骨架调控——磷酸化多种骨架蛋白和黏附分子，调控细胞形态、迁移和伤口愈合。
病理关联：当ERK信号“失控”时
· 肿瘤——RAS、BRAF（尤其V600E）和MEK突变导致ERK持续激活，驱动无限增殖与转移。MEK抑制剂已在BRAF突变黑色素瘤中取得显著疗效。
· 发育畸形——努南综合征等RASopathies与种系RAS-MAPK基因突变相关，表现为心脏缺陷、特殊面容和生长迟缓。
· 靶向耐药——BRAF/MEK抑制剂治疗中常因ERK再激活、旁路通路代偿或RTK反馈活化而产生耐药，联合用药和ERK直接抑制剂是当前研究热点。
· 炎症与免疫——ERK在巨噬细胞和T细胞活化中发挥重要作用，异常调控与类风湿关节炎、炎症性肠病等疾病相关。
图：ERK通路激活的生物学效用和主要靶点。
Fei J, Guo Y. EXCLI J. 2025 Jul 23;24:854-879.
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