M-SRG免疫缺陷大鼠在CDX/PDX模型中的优势及应用
用免疫缺陷小鼠做肿瘤模型，你是不是经常碰到这些烦恼：血液采样量不够、肿瘤负荷太小、PDX建模失败率高、手术操作难度大……这些问题，在小鼠身上几乎是结构性缺陷，很难绕开。
南模生物的明星产品M-NSG小鼠有了plus版——M-SRG大鼠重磅登场。体型更大、样本更多、PDX成功率更高，还支持长周期药效评估。本期，小编就为大家系统介绍M-SRG大鼠的基因背景、应用优势和两大核心场景。
本文将介绍M-SRG大鼠的3大核心内容：
- 基因背景：Rag2 + IL2rγ双基因敲除，T/B/NK三重免疫缺失原理
- 为什么选大鼠：对比免疫缺陷小鼠的4大结构性短板
- 两大核心应用：CDX/PDX肿瘤模型构建 + 药效/药代/毒理学评估
1. M-SRG大鼠是什么？
M-SRG（Rag2/IL2rg-KO(SD)）大鼠，是在SD大鼠背景上，通过敲除Rag2和IL2rγ两个基因构建的重度免疫缺陷大鼠。
Rag2 基因敲除——阻断T/B细胞成熟
Rag2 基因敲除——阻断T/B细胞成熟
Rag2是重组激活基因（recombination-activating genes，RAGs）家族成员之一。Rag2蛋白与Rag1蛋白共同构成V(D)J重排机制的关键重组酶，负责T细胞受体（TCR）和B细胞受体（BCR）的基因重组。
缺失后果：Rag2蛋白缺失会导致T、B细胞表面受体无法发生V(D)J重排，从而阻断T、B细胞的成熟。
1. 单核细胞
IL2rγ是白介素2受体γ链（interleukin 2 Rag2是重组激活基因（recombination-activating genes，RAGs）家族成员之一。Rag2蛋白与Rag1蛋白共同构成V(D)J重排机制的关键重组酶，负责T细胞受体（TCR）和B细胞受体（BCR）的基因重组。
缺失后果：Rag2蛋白缺失会导致T、B细胞表面受体无法发生V(D)J重排，从而阻断T、B细胞的成熟。
2.为什么选择大鼠而非小鼠？
免疫缺陷小鼠体型小，存在一些实验局限：
肿瘤负荷量较小
血液等生物样本采集量少
外科手术操作难度高
而大鼠的优势显而易见：
体型优势
可采集生物样本量（如肿瘤、血液等）远大于小鼠，移植手术难度低，很好地弥补了小鼠的不足。
应用潜力
免疫缺陷大鼠在肿瘤药效、药代动力学、毒理学评估等方面具有巨大优势，在肿瘤研究领域潜力巨大。
M-SRG大鼠体内无成熟T细胞、B细胞和NK细胞
3. 两大核心应用场景
场景一：CDX / PDX 肿瘤模型构建
CDX模型
M-SRG大鼠支持多种人源肿瘤细胞系的移植，例如人类结直肠腺癌细胞HT-29、前列腺腺癌细胞PC-3、单核细胞白血病细胞MV4-11等。
CDX模型构建案例1
CDX模型构建案例2
CDX模型构建案例3
PDX模型
PDX模型（患者来源肿瘤异种移植）对动物的要求更高——患者组织来源珍贵且异质性高，容不得反复失败。M-SRG大鼠在PDX模型构建中的优势尤为突出：
-
成功率高于免疫缺陷小鼠
重度免疫缺陷确保移植物不被排斥。
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传代数少
大鼠可承载肿瘤负荷量大，少次传代即可扩大样本库。
-
建库时间短
相比小鼠需要长时间传代才能获得足够数量的肿瘤组织和动物模型，M-SRG大鼠可迅速建立、扩大样本库。
PDX模型构建案例1
PDX模型构建案例2
场景二：肿瘤药效、药代、毒理学评估
大鼠基因组约包含25000个基因，其中90%的基因与小鼠以及人类的基因相匹配。几乎所有已知与疾病相关的人类基因在大鼠基因组中都能找到对应基因，并且在哺乳动物进化过程中显得高度保守。
由于与人类生理具有很高的相似性，M-SRG大鼠在肿瘤药效、药代动力学和毒理学等评估中更能模拟人类临床特点。
图2. 单核细胞的分化[2]
M-SRG大鼠的实验优势：
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长周期实验支持
对外界抗病力强，支持长周期实验（≥3个月）。
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大量生物样本
可提供大量的肿瘤组织、血液等生物样本，支持同时开展多个样本分析实验。
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连续采样能力
支持同一只动物连续采样，且不影响肿瘤生长，能更好地跟踪检测实验动物生理变化数据，数据连续性与一致性更高。
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操作便利性
进行操作时更容易处理，外科手术的操作难度降低，成功率更高。
药效评估案例1
药效评估案例2
1. 单核细胞
单核细胞是固有免疫细胞，作为巨噬细胞的前体在血液中循环，炎症时迁移至组织分化为巨噬细胞或树突状细胞，兼具吞噬功能。
优势一：重度免疫缺陷
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T细胞、B细胞、NK细胞三重缺失，支持多种癌种的CDX/PDX模型构建，PDX建模成功率显著高于免疫缺陷小鼠。
优势二：体型大、样本多
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肿瘤负荷量是小鼠十倍，可采集的生物样本（肿瘤、血液等）远大于小鼠。
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对操作耐受性高，支持多次连续提取样本，数据连续性更佳。
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