Daraxonrasib（RMC-6236）作为首创三重复合泛RAS抑制剂的科研应用

Daraxonrasib（RMC-6236，AbMole，M40832）是一种首创的三重复合泛RAS抑制剂。Daraxonrasib（RMC-6236，AbMole，M40832）通过与细胞内丰富的免疫亲和蛋白亲环素A（Cyclophilin A, CypA）高亲和力结合（Kd=55.3 nmol/L），形成二元复合物；该复合物随后与处于活性GTP结合状态的KRAS蛋白（包括KRASG12D、KRASG12V和野生型KRAS，Kd分别为131 nmol/L、364 nmol/L和154 nmol/L）结合，形成稳定的三元复合物（CypA:Daraxonrasib:KRAS-GTP），通过空间位阻阻断RAS与下游效应蛋白（如RAF）的相互作用，从而抑制MAPK信号通路，最终抑制肿瘤细胞增殖。值得注意的是，Daraxonrasib（RMC-6236，AbMole，M40832）属于RAS(ON）多选择性抑制剂，不仅对KRAS G12C突变有效，还对多种其他KRAS突变（如G12D、G12V等）甚至野生型RAS具有广谱抑制活性。
 
参考文献
Cregg, J.; Edwards, A. V.; Chang, S.; et al. Discovery of Daraxonrasib (RMC-6236), a Potent and Orally Bioavailable RAS(ON) Multi-selective, Noncovalent Tri-complex Inhibitor for the Treatment of Patients with Multiple RAS-Addicted Cancers. Journal of medicinal chemistry 2025, 68 (6), 6064-6083.