IL-18蛋白在炎症性疾病中的生物学特征与临床意义

一、IL-18蛋白的分子特征与生物学独特性
IL-18蛋白属于IL-1家族细胞因子，具有诱导干扰素-γ产生的能力。数十亿年的进化塑造了免疫反应的多样性、复杂性和适应性，IL-18蛋白在屏障维持、危险信号传递和免疫反应扩增方面的独特生物学特征正是这一演进的体现。该蛋白表现出复杂的细胞类型特异性诱导，需要细胞内酶促激活和通过同时组装的孔道主动释放，并且必须避开或超过IL-18结合蛋白才能与其受体结合。IL-18受体由有限的免疫细胞阵列表达，信号传导主要放大正在进行的炎症程序，这种复杂的生物学特征使其对多种系统性和器官特异性疾病状态产生贡献。

二、IL-18蛋白的激活与分泌机制
IL-18蛋白以无活性的前体形式组成性产生于上皮细胞和一些组织巨噬细胞，或在脂多糖、干扰素等复杂刺激诱导下表达。前体IL-18蛋白经caspase-1、caspase-8、颗粒酶B、蛋白酶-3或糜蛋白酶等酶切转化为活性形式，通过炎症小体依赖性gasdermin D孔道离开细胞。细胞可通过ESCRT途径预防由gasdermin D孔道引起的焦亡。一旦释放，IL-18蛋白通常被IL-18结合蛋白结合和中和，该结合蛋白本身由大多数细胞类型响应干扰素-γ而产生。未结合或具有"诱饵抗性"的IL-18蛋白通过IL-18受体异二聚体传递信号，通常与其他信号协同发挥作用。

三、IL-18蛋白的信号转导与功能多样性
IL-18受体通过传统的IL-1家族/MyD88依赖性途径传递信号，可驱动NF-κB和MAPK信号通路，促进增殖、促炎细胞因子表达和细胞毒性等效应程序。IL-18蛋白的不同作用取决于其作用细胞的类型和状态，以及T细胞受体、IL-2、髓系细胞来源的IL-15、IL-12和干扰素-γ等其他信号的存在，这些信号共同形成正反馈回路。在致病机制方面，人类和动物研究发现CD8阳性T细胞比其他IL-18反应性淋巴细胞更优先被活化。

四、IL-18蛋白相关疾病的病理表现
IL-18蛋白失调可导致一组自身炎症性疾病，即所谓的"IL-18蛋白病"。全身炎症迹象存在于所有IL-18相关疾病中，不同基因突变导致各具特征的临床表现。NLRC4过度活化或XIAP缺乏的严重患者可发生肠结肠炎和炎症性肠病，大肠和小肠上皮细胞在稳态下产生大量前体IL-18蛋白。任何原因的巨噬细胞活化综合征患者均可观察到肝炎、肝脾肿大和吞噬血细胞增多症，肝枯否细胞和脾红髓巨噬细胞可产生大量前体IL-18蛋白。皮肤表现可包括各种皮疹，角质形成细胞和朗格汉斯细胞在稳态下产生大量前体IL-18蛋白。在系统性青少年特发性关节炎相关肺部疾病中观察到肺泡蛋白沉积症，呼吸上皮细胞和肺泡巨噬细胞在稳态下产生大量前体IL-18蛋白。肿瘤可分泌大量IL-18结合蛋白，阻止IL-18蛋白促进抗肿瘤免疫。

五、IL-18蛋白作为生物标志物的临床意义
血液生物标志物研究揭示了一种细胞因子，其显著升高与可检测到的"游离IL-18"相关，定义了一组自身炎症性疾病。总IL-18蛋白对这些"IL-18疾病"的特异性在炎症生物标志物中具有独特价值。这种特异性可能加速诊断并识别适合治疗性IL-18阻断的患者。随着IL-18结合蛋白和游离IL-18的更常规测量，诊断准确性有望进一步提高。巨噬细胞活化综合征的存在与否可将IL-18相关疾病分为两类，需要进行比较实验以提供这种差异背后的可利用机制。

六、靶向IL-18蛋白的治疗策略
IL-18蛋白诱导的复杂性和广度使其阻断合成成为一种不太可行的治疗策略。然而，阻断其激活和释放、模拟IL-18结合蛋白、中和游离IL-18、阻断IL-18受体或阻断下游效应细胞因子如干扰素-γ是有前景的治疗方法。强大的生物标志物关联为这种策略提供了明显证据。IL-18激动剂治疗利用内源性IL-18抑制的产生或颠覆位点，有望增强对癌症的免疫反应。利用IL-18蛋白放大效应T细胞反应的显著能力来规避癌症和慢性感染免疫抑制的研究正在进行中。IL-18蛋白生物学的独特方面正在炎症和恶性疾病的精准诊断、疾病监测和靶向治疗方面产生临床影响。

IL-18蛋白在炎症性疾病中的生物学特征与临床意义-南京优爱(UA BIO), 重组蛋白专家