高压均质制备药物纳米晶的工艺与应用
溶解度低、溶出速度慢，是许多难溶性药物在制剂开发中面临的挑战。药物纳米晶技术通过细化药物颗粒、增加比表面积，为改善溶出及后续递送表现提供了技术路径。高压均质作为药物纳米晶的重要制备方法，既可用于粗混悬液的颗粒细化，也可与反溶剂沉淀等工艺结合，支持不同药物体系的开发。
组成与特点
**药物纳米晶（Drug Nanocrystals，NCs）**通常是指平均粒径小于1000 nm、以活性药物成分为主体，并由少量必要稳定剂维持分散状态的药物体系。其不依赖大量载体材料包封药物，具有较高的药物含量。药物颗粒细化后，比表面积增大，有利于加快溶出，并在适宜条件下提高饱和溶解度。同时，纳米晶与生物膜之间的相互作用，也可能影响药物的黏附、滞留和吸收过程，为改善生物利用度创造条件。
稳定剂是维持纳米晶分散状态的重要组成部分。药物颗粒尺寸减小后，需要通过适宜的处方设计抑制聚集和晶体生长。因此，纳米晶开发不仅关注粒径，也需要考察稳定剂、粒径分布、固态性质及储存稳定性。
制备技术
药物纳米晶的制备主要包括自上而下法、自下而上法及联合制备工艺。不同路线具有各自的特点，需要结合药物性质与开发目标进行选择。
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技术路线 |
基本原理 |
代表方法 |
工艺关注点 |
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自上而下法 |
利用机械作用将较大药物颗粒细化 |
高压均质、湿法介质研磨 |
处理强度、温升、粒径分布 |
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自下而上法 |
通过改变溶剂环境等条件，诱导药物形成细小颗粒 |
反溶剂沉淀、超临界流体法、溶剂蒸发法、冷冻干燥法 |
混合条件、成核与生长、溶剂去除 |
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联合制备工艺 |
将颗粒形成与机械细化过程结合 |
反溶剂沉淀联合高压均质 |
工序衔接、稳定剂匹配、最终颗粒性质 |
自上而下法
自上而下法通过机械作用，将较大的药物颗粒逐步细化至纳米尺度，高压均质和湿法介质研磨是其代表方法。
**高压均质法（High-Pressure Homogenization，HPH）**使含药混悬液在高压条件下通过均质处理区域，利用剪切、空化及撞击等作用减小颗粒尺寸。
典型的高压均质制备流程为：
药物与稳定剂分散 → 预分散形成粗混悬液 → 高压均质 → 颗粒表征 → 后续固化或制剂开发
实际处理效果与药物性质、稳定剂种类及用量、均质压力、循环次数和温度等因素有关。工艺优化应综合评价粒径、稳定性与溶出表现。
自下而上法
自下而上法从溶解状态的药物出发，通过改变体系条件诱导颗粒形成。
以反溶剂沉淀法为例，先将药物溶于适宜溶剂，再与反溶剂混合，使药物形成过饱和状态并析出细小颗粒。其粒径与分布受到药物浓度、混合方式、温度和稳定剂等因素影响，后续还需要考虑溶剂去除及残留控制。
联合制备工艺
联合工艺将两类方法衔接起来。例如，先利用反溶剂沉淀形成较小颗粒，再通过高压均质进一步细化和调节分布。对于部分药物，这种路线能够为颗粒控制与处方优化提供更多选择。
ATS应用案例
司替戊醇纳米晶
司替戊醇水溶性较低，采用反溶剂沉淀联合高压均质技术制备司替戊醇纳米晶，将沉淀所得粗混悬液在 1 000 bar下均质10个循环，随后进行冻干及复溶评价。
STP-NCs 的 SEM 图片
STP 原料药、物理混合物及 STP-NCs 的体外溶出曲线
数据表明经联合制备后的样品均匀无明显聚集现象，并在体外溶出条件下表现出更快的溶出速度。
黄芩素纳米晶
采用高压均质法制备黄芩素纳米晶，在1200 bar下均质循环，获得平均粒径为 （382.3±22.4）nm、PDI为 0.26±0.03 的纳米晶。
黄芩素纳米晶粒径分布
水飞蓟宾纳米晶
分别采用高压均质法和反溶剂沉淀法制备水飞蓟宾纳米制剂，能得到两组平均粒径接近的纳米晶。
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制备路线 |
平均粒径 |
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高压均质法 |
（421.0±10.64）nm |
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反溶剂沉淀法 |
（423.80±10.82）nm |
参考文献
[1] 吕春艳等. 基于药物纳米晶的肿瘤靶向纳米递药系统研究进展[J]. 医药导报，2026，45（1）
[2] 文楚渝等. 司替戊醇纳米晶的制备优化及其性能表征研究[J/OL]. 中国医院药学杂志，2026年10月19日。
[3] 于悦等. 基于Ussing Chamber研究黄芩素纳米晶的离体肠透过机制[J]. 海峡药学，2026，38（8）
[4] 王梦颜等. 两种方法制备的水飞蓟宾纳米晶的在体肠吸收及组织分布研究[J]. 中国药房，2025，36（11）
