巨噬细胞代谢枢纽，调控炎症与铁死亡的Itaconic acid介绍与应用
Itaconic acid (T4837)，CAS: 97-65-4 是一种内源性且在巨噬细胞中富集的代谢物，能够将代谢通路与炎症和氧化还原信号耦连。在被激活的巨噬细胞内，ACOD1/IRG1 将三羧酸循环中产生的顺乌头酸转化为 Itaconic acid，形成一条旁路以重塑线粒体通量并调节先天免疫输出[1]。其关键生化作用是抑制琥珀酸脱氢酶（SDH，复合体II），从而减慢琥珀酸氧化、降低线粒体电子传递与活性氧生成，进而塑造细胞因子程式并建立抗炎表型[2]。此外，作为具有亲电性的二羧酸，Itaconic acid 还可修饰感受蛋白（如 KEAP1）上的半胱氨酸残基，激活 NRF2 介导的抗氧化与解毒基因表达，进一步推动巨噬细胞向应激适应、炎症缓解方向转变。
这些效应使 Itaconic acid 与铁死亡这一由铁依赖性脂质过氧化驱动的受控性死亡通路产生交汇。铁死亡由多不饱和脂质酰化（如 ACSL4 参与）、铁代谢与芬顿化学反应，以及谷胱甘肽–GPX4 抗氧化轴之间的平衡所决定。通过抑制 SDH，Itaconic acid 减少为脂质过氧化提供燃料的线粒体活性氧；通过启动 NRF2 程式，它可增强谷胱甘肽生成与胱氨酸摄取（例如经由 SLC7A11），并维持 GPX4 的功能性。二者合力使 Itaconic acid 在铁死亡信号中通过限制脂质过氧化物累积、强化抗氧化能力来调节铁死亡易感性。
在生物学层面，Itaconic acid 作为巨噬细胞特异的代谢枢纽，协同碳代谢和免疫效应，解释了其广泛观察到的抗炎活性[1,2]。其来源亦可见于真菌；并因可作为聚合物、化学品与燃料的前体而具备生物制造学意义。研究中，外源添加 Itaconic acid 可用于操控 SDH 活性、线粒体呼吸与 NRF2 相关转录；在铁死亡研究里，则可独立调节线粒体活性氧与谷胱甘肽–GPX4 轴，解析氧化还原缓冲与三羧酸循环输入如何设定铁死亡阈值。在腹腔肿瘤模型中，Itaconic acid 介导巨噬细胞代谢与肿瘤的串话，为考察髓系代谢物如何重塑肿瘤氧化还原状态、铁死亡敏感性与生长提供了抓手。
■2. 文献分享
■ 2.1 Nano-Iron (III) Oxide-Doped Poly (Itaconic Acid-Co-Acrylamide)/Sodium Alginate Hydrogel for Saline-Alkali Soil Amelioration and Wheat Growth.
▲ 小麦在三种土壤中生长7天的生长状态（a）、根茎测量图（b）、根长（c）及茎长（d）。p<0.05，p<0.01，p<0.001，表示各实验组间具有统计学差异。
Itaconic acid (T4837) 被引入复合水凝胶中，并被明确描述为具有生物相容性。研究显示，在该体系内，加入Itaconic acid 进行取代并与纳米Fe2O3协同，可抑制丙烯酰胺的释放。文中强调，通过在水凝胶网络中进行Itaconic acid 的取代，有助于降低丙烯酰胺的释放量，体现了材料在所述农业应用场景中的安全性与性能目标。总体而言，Itaconic acid 作为生物相容性组分，在该水凝胶配方中对限制丙烯酰胺释放起到了直接作用。[3]
■ 2.2 Mechanochemical Preparation of Superabsorbent Materials from Okara and Itaconic Acid.
▲ 原料（ItA和Okara）及其高吸水性聚合物（Entries 4和12）的归一化ATR模式FTIR光谱。
Itaconic acid (T4837) 通过无溶剂的机械化学酯化方式接枝到Okara上，用于制备全生物基SAPs。ATR-FTIR显示酯基C=O吸收带出现且Itaconic acid的乙烯基=CH2峰消失，证明酯化成功。在120 °C下，Itaconic acid在剪切与压缩力作用下熔融并顺利反应。由于Itaconic acid含有两个–COOH，酯化一个后仍保留一个游离羧基；其接枝引入的亲水性羧酸盐基团提高了SAP的亲水性。在KPS存在下，Itaconic acid发生自由基聚合生成poly(itaconic acid)；当Okara与Itaconic acid在KPS存在下反应时，SAP结晶度降低，而自由基引发的接枝进一步降低结晶度。仅当Itaconic acid用量较高时，MBA交联剂才有利于提升吸水。低产率样品表现出更高吸水，表明含接枝Itaconic acid的较大分子更利于吸水。自由溶胀最大达35.6 g/g（Entry 3），且与Itaconic acid反应后该样品表现出最佳形貌。[4]
■ 2.3 Degradable Water-Swellable Elastomers from Biobased Deep Eutectic Monomers.
▲ 聚深共熔弹性体的弛豫表征。（a–b）CPMG序列脉冲对polyDES I和II的弛豫表征；（c–d）polyDES I和II的双量子演化曲线。
Itaconic acid (T4837) 被界定为可用于深共熔溶剂设计的生物基氢键受体前体，并因同时具备羧基与乙烯基而可进行缩聚，同时保留可进一步自由基交联的乙烯基活性。研究中，Itaconic acid 亦作为生物基二酸与经定制的胆碱氯化物衍生物共同构建深共熔单体。实验结果显示，提高 Itaconic acid 含量可带来更高的计算交联密度，显著降低材料的吸水膨胀能力，并降低电导率；同时，较高含量使凝胶点更快到达，高含量样品在NMR T2弛豫中呈现更快速的衰减，表明链段运动性降低。相反地，降低 Itaconic acid 含量会降低交联密度并加速降解。在 polyDES II 体系中，含有75% Itaconic acid 的配方在约20天后表现出快速且近似线性的质量损失，到54天时接近50%。[5]
■ 3. 结语
Itaconic acid 通过抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）减缓琥珀酸氧化并降低线粒体活性氧生成，同时通过修饰KEAP1等红氧敏感蛋白激活NRF2介导的抗氧化通路。该双重机制限制脂质过氧化，增强细胞抗氧化能力，从而调节铁死亡敏感性。文献显示，Itaconic acid 作为巨噬细胞代谢枢纽，将碳代谢与免疫功能相连，具备显著抗炎活性，并广泛应用于生物相容性水凝胶、超吸水材料及可降解弹性体的制备。未来研究可聚焦其在调控铁死亡相关疾病中的治疗潜力，作为免疫代谢探针的应用，以及在可持续生物材料和生物技术领域的拓展。
■ 4. Q&A
Q1: Itaconic acid 在巨噬细胞中的主要生化机制是什么？
A1: Itaconic acid 抑制琥珀酸脱氢酶（SDH），减缓琥珀酸氧化并降低线粒体活性氧生成，同时通过修饰KEAP1等红氧敏感蛋白激活NRF2介导的抗氧化基因表达。
Q2: Itaconic acid 如何影响铁死亡信号传导？
A2: 它通过抑制SDH减少促进脂质过氧化的线粒体活性氧，并激活NRF2程序增强谷胱甘肽生成和胱氨酸摄取，维持GPX4功能，限制脂质过氧化物累积，从而调节铁死亡易感性。
Q3: 文献中提到的 Itaconic acid 的材料应用有哪些？
A3: Itaconic acid 被用作纳米氧化铁掺杂水凝胶中的生物相容组分以减少丙烯酰胺释放，机械化学接枝于Okara制备生物基超吸水材料，以及作为生物基二酸前体构建可降解水膨胀弹性体的深共熔单体。
■ 5. 参考文献
[1] Michelucci A, Cordes T, et al. Immune-responsive gene 1 protein links metabolism to immunity by catalyzing itaconic acid production. Nature. 2013;498(7454):239-243.
[2] Lampropoulou M, Sergushichev A, et al. Itaconate links inhibition of succinate dehydrogenase with macrophage metabolic remodeling and regulation of inflammation. Cell Metab. 2016;24(1):158-166.
[3] Sang Z, Zhang W, Jia Q, Zhang J, Ding H, Lu Y, et al.. Nano-Iron (III) Oxide-Doped Poly (Itaconic Acid-Co-Acrylamide)/Sodium Alginate Hydrogel for Saline-Alkali Soil Amelioration and Wheat Growth.. Gels (Basel, Switzerland). 2026;12(6):.
[4] Hafeez A, Sharma G, Milotskyi R, Wang H, Shinku A, Wada N, et al.. Mechanochemical Preparation of Superabsorbent Materials from Okara and Itaconic Acid.. Molecules (Basel, Switzerland). 2026;31(11):.
[5] Navarro L, Hartman M, Locatelli S, Vaillard S, Picchio M, Minari R, et al.. Degradable Water-Swellable Elastomers from Biobased Deep Eutectic Monomers.. ACS sustainable chemistry & engineering. 2026;14(14):6704-6718.
