靶向NEK7蛋白降解的炎症与免疫治疗研究
NIMA相关激酶7（NIMA-related kinase 7，NEK7）是NEK激酶家族的重要成员，既调控细胞有丝分裂，又是NLRP3炎症小体组装不可或缺的关键因子。近年来，随着其在炎症、自身免疫和代谢疾病中的核心作用不断被揭示，靶向NEK7的蛋白降解技术（如分子胶降解剂，MGD）发展迅速，已成为炎症与免疫领域的前沿方向。
NEK7兼具细胞分裂调控与炎症小体组装双重功能，两者相互竞争、互斥调控：
🔹 调控有丝分裂
NEK7与NEK9、NEK6协同参与中心体分离、纺锤体组装和胞质分裂，缺失可导致纺锤体异常和细胞周期阻滞。
🔹 调控NLRP3炎症小体激活
NEK7以非激酶依赖方式结合NLRP3（关键炎症复合体），是炎症小体组装和激活的关键辅助因子。NEK7可促进caspase-1激活、IL-1β/IL-18释放及细胞焦亡，且对NLRP3具有特异性。
图1 | NEK7调控NLRP3炎症小体激活机制
NEK7以非激酶依赖方式结合NLRP3，是炎症小体组装和激活的关键辅助因子，也是NEK7作为药物靶点的核心机制。
02NEK7 关联疾病
NEK7异常激活与多种疾病密切相关，具体包括：
🔹 肿瘤
NEK7在头颈部鳞癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肝癌等多种实体瘤中高表达，通过调控细胞周期和有丝分裂促进肿瘤增殖、迁移和转移，并与不良预后相关；敲低NEK7可抑制肿瘤生长和转移。此外，NEK7还通过上调PD-L1促进免疫逃逸，与免疫检查点抑制剂联用可产生协同抗肿瘤效应。
🔹 NLRP3相关炎症性疾病
NEK7是NLRP3炎症小体激活的关键组分，参与多种慢性炎症、自身免疫和代谢性疾病。
自身免疫与炎症性疾病：在炎症性肠病、实验性自身免疫性脑脊髓炎、脊髓损伤、创伤性脑损伤、急性肺损伤、痛风性关节炎等疾病中，NEK7-NLRP3互作增强，促进炎症小体组装和焦亡；抑制NEK7可减轻病情。
代谢性疾病：在2型糖尿病、糖尿病并发症、非酒精性脂肪性肝炎等疾病中NEK7/NLRP3升高，参与炎症和焦亡。
血液系统疾病：骨髓增生异常综合征中NLRP3异常激活驱动无效造血，NEK7是关键干预节点。
心血管疾病：动脉粥样硬化、复发性心包炎、心肌缺血再灌注损伤等涉及NLRP3驱动的慢性炎症；抑制NEK7可降低炎症标志物，延缓斑块进展。
神经退行性疾病：阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性脑损伤等存在NEK7-NLRP3过度激活，驱动神经炎症；具备血脑屏障穿透能力的NEK7抑制剂有望延缓疾病进展。
🧬 肿瘤：增殖 · 转移 · 免疫逃逸
🔥 炎症：NLRP3 · 焦亡
🧠 神经：神经炎症
03NEK7 相关 药物研发
针对NEK7靶点的药物研发目前主要有三大策略：小分子变构抑制剂、分子胶降解剂、天然产物及其衍生物。具体代表性药物见下表：
🎯 研发热点
分子胶降解剂（MGD）与天然产物衍生化是NEK7靶向药物研发的前沿方向，其中MRT-8102已进入II期筹备阶段。
04格宁生物相关实验
格宁生物可提供NEK7靶向药物体外活性评价服务，为NEK7相关药物的高效筛选与研发提供专业平台支持。
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📚 参考文献
Wang J, Chen S, Liu M, Zhang M, Jia X. NEK7: a new target for the treatment of multiple tumors and chronic inflammatory diseases. Inflammopharmacology. 2022 Aug;30(4):1179-1187.
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Gu CL, Liu DD, Chen H, Wei XH, Shang HC. Deciphering the NEK7-NLRP3 inflammasome assembly: from conformational activation to allosteric drug discovery. Front Immunol. 2026 Apr 14;17:1773422.
