English | 中文版 | 手机版 企业登录 | 个人登录 | 邮件订阅
厂商 仪器 试剂 服务 新闻 文章 视频 高级搜索
当前位置 > 首页 > 技术文章 > Wnt1蛋白与健康和疾病的关系
Wnt1蛋白与健康和疾病的关系
点击次数:7274 发布日期:2015-7-29  来源:本站 仅供参考,谢绝转载,否则责任自负

Wnt家族的首个基因int-1发现于1984年,后被证明是黑腹果蝇无翅基因的同源基因。专有名词“Wnt-1”来源于int-1与wingless (无翅基因)的组合。后续证明Wnt家族基因具有信号通路的特性 (即学者熟知的wnt通路)。

Wnt家族的分泌型糖蛋白在多个物种和器官的胚胎发育和组织稳态维持中发挥重要作用,其参与引导细胞增殖,细胞极性,细胞命运决定等最基本的发育过程。Wnt通路突变通常与人类出生缺陷,癌症和其他疾病密切相关。

Wnt-1蛋白是由343个氨基酸组成分泌型糖蛋白,多数通过细胞表面Frizzled家族受体发挥作用,在胚胎正常发育过程中是必不可少。Wnt-1的激活会引起复杂的级联信号反应,最终导致多个基因表达上调。Wnt-1参与了人体多种细胞进程,并影响某些系统的正常功能。

β-Catenin介导的经典信号通路

当sFRP蛋白抑制Wnt或者Dkk蛋白与LRP5/6结合时,Wnt通路受抑。Axin、APC、CK1、 GSK3β和β-catenin组装成降解复合体。β-catenin蛋白被CK1和GSK3β共同磷酸化后,被βBTrCP识别并泛素化,最终被蛋白酶体降解。Wnt应答基因的转录当HDAC和GRG结合在TCF上时被抑制。

当Wnt1蛋白结合到Frizzled受体上时,Wnt1通路被激活。Axin1和Dvl被招募至细胞膜,解散胞浆β-catenin的聚积。非磷酸化的β-catenin转位至细胞核,代替GRG蛋白结合到TCF上并激活转录。

细胞凋亡

Wnt1通路与凋亡细胞的损伤控制有很大关系。Wnt1的缺失表达导致细胞凋亡,而 Wnt1在多种细胞中的表达却能发挥促进细胞存活并抑制凋亡的作用。

癌症

Wnt1/β-catenin通路在癌症演变中发挥要作用。在前列腺癌,肺癌,乳腺癌,肝癌和结肠癌中都检测到了Wnt-1的异常激活。此外,Wnt1在人前列腺癌组织的浸润缘异常高表达,该现象也存在于转移到淋巴结和骨骼的肿瘤中。在多种肿瘤中都检测到Wnt信号通路的异常激活。例如,Wnt1的高表达与患者的晚期肿瘤转移相关。Wnt1阳性的肿瘤表现出高增殖活性,患有Wnt1阳性肿瘤的病人存活率也相对较低。此外,Wnt1信号通路的抑制能够阻碍癌细胞的迁移和浸润,这说明Wnt1信号通路可能成为癌症治疗的靶点。

心血管疾病

心血管系统受到Wnt1多方面的影响,如参与心脏正常发育中功能性缝隙连接通道的形成。在常染色体显性遗传早期冠状动脉疾病的家族中鉴定出Wnt信号通路的缺失,同时发现血清中低水平Wnt1和高水平Dkk-1与早期心肌梗死之间的联系。研究表明,Wnt1在心脏损伤修复中作用明显。在心肌梗死发病的最初几天,作为一个心脏“损伤应答”基因,Wnt1能够促进心外膜和心脏成纤维细胞对心脏的保护。Wnt1也参与了血管系统的形成。内皮细胞表达多种类型的Fzd受体和Wnt1,Wnt3a和Wnt5a能够调节内皮细胞增殖与迁移,这些都是血管新生中的重要过程。体外研究表明,Wnt1能够促进血管生成、内皮细胞增殖和血管形成,因此它可能对心外膜介导的血管新生有作用。深入研究Wnt1信号通路在心血管系统中的作用有利于早期冠状动脉疾病的诊断和心肌梗死的康复。

中枢神经系统

Wnt1在中枢神经系统的发育中发挥至关重要的作用。Wnt-1位点等位基因突变研究表明,Wnt-1介导的细胞信号转导通路在胚胎中枢神经系统多个区域的发育中作用明显。Wnt1在神经嵴诱导和中脑多巴胺系统发育中是必须的。通过经典信号通路,Wnt1维持了人神经干细胞的多能性,并促进神经前体增殖和分化。多种神经疾病都表现为Wnt1通路异常。据推测在成体海马中,Wnt1通路参与了精神分裂的产生和演化。体外研究中,红细胞生成素EPO诱导的Wnt-1上调能够减轻Aβ对小神经胶质细胞的毒性作用。额颞叶痴呆 (FTD)和阿尔兹海默症也与Wnt通路异常有关,Wnt-1蛋白表达的沉默引起了Wnt-1相关的神经保护和炎症细胞调节功能的丧失。

免疫学

在免疫系统进行中,Wnt信号通路参与造血细胞的自我更新,树突细胞的成熟,外周T细胞的激活与迁移,以及白血病的发展等。Wnt1和Wnt4对于早期胸腺生成是必须的,它们能够维持胸腺中的双阴细胞,同时发挥作为胸腺双阴细胞 (前T或原T细胞)的生长因子功能。Wnt1或Wnt4的缺失会导致胎儿胸腺细胞数目的减少,同时缺失Wnt4的小鼠中胸腺缺陷更加严重。Wnt1能够通过促进CD36的表达而影响单核细胞向巨噬细胞的分化。miR-21microRNA能够在翻译水平抑制Wnt1的表达。用miR-21抑制剂或外源加入Wnt-1的方法来阻断miR-21的作用,能抑制人单核细胞来源的树突细胞 (MDCC)的分化,这表明Wnt-1参与MDCC的分化。鉴于Wnt1在免疫系统和造血中的重要作用,无论是Wnt1通路的激活剂还是抑制剂都可能被用于治疗血液与免疫细胞的病理异常。

成骨不全症 (Osteogenesis imperfect, OI)

成骨不全症是常见的骨骼发育紊乱疾病,表现为骨密度低下、骨骼质量下降和易骨折。在对骨质疏松症病人全基因组相关性研究中,鉴定出多个基因位点,包含Wnt配体位点。成骨不全症是一种可遗传的结缔组织病变,主要表现为骨组织脆弱,且通常身材矮小。最近,在部分成骨不全症遗传家族中检测到了12号染色体上Wnt-1基因的突变。这些研究都提示,Wnt1在人体骨质量的调节中是一种重要的Wnt配体,它可能是骨质健康一种重要的生物标记物,同时也可能是成骨不全症和骨质疏松症的治疗靶点。

来源:杭州联科生物技术股份有限公司
联系电话:4006721600
E-mail:network@liankebio.com

网友评论 已有[0]人评论
用户名: 密码: 匿名 快速注册 忘记密码
评论只代表网友观点,不代表本站观点。 请输入验证码: 8795
Copyright(C) 1998-2020 中国生物器材网 电话:021-64166852;13621656896 E-mail:info@bio-equip.com