冻干工艺从处方开发到冻干产品产业化生产的四个步骤

一次实验、一个样品冻干的成功，可能是运气好，遇见了一个容易的产品。而那些可以持续对多个样品完成从小试到中试到放大工作的工艺人员，是因为他们真的有科学的方法。
以下从处方开发，到冻干产品的产业化生产，你需要经历下列四个阶段。  

1 为你的产品，设计一个初始的冻干工艺
   
目的：

• 处方筛选，观察不同处方对冻干工艺的反应。
• 为固定处方的产品，运行一个初始的冻干工艺，得到关键质量指标合格的样品。

具体方法：

• 为产品设计一个初始的冻干工艺，具体方法点击链接：如何设计一个初始的冻干工艺；
• 产品运行此冻干工艺，根据PAT过程工具得到的数据，对曲线进行调整（预冻时间、一次干燥板层温度、一次干燥压力、一次干燥冻干终点、二次干燥板层温度、二次干燥腔体压力、二次干燥冻干终点）。完成此步骤，需要了解每个步骤的边界，以及解读冻干曲线所有数据所表达的意义；

结果：
冻干后得到产品外观、水份、复溶时间、纯度、稳定性（活性），基本符合客户要求的冻干工艺。

实际操作：

• 对于冻干来说，这是一个初始的步骤，通过这个步骤，我们对产品和冻干工艺之间的关系，做比较充分的研究。
• 对于客户来说，这常常是一个和处方开发互动的过程。处方开发需要考虑处方成分对后续冻干工艺的影响，冻干过程也会有可能对产品的稳定性和纯度产生影响，从而筛选更合适的处方对产品进行保护。

提醒：

• 非常非常不建议完成这一步，就直接进行产品的工业生产。
• 有同学在微信里发给我自己产品的冻干工艺，问这个工艺是否可以用于生产。我问这个工艺是哪里来的，可行的依据是什么。
• 同学说，是读了公众号中：如何设计一个初始的冻干工艺；这篇文章之后，算出来的。看见这样的回答，我诚惶诚恐。
• 这篇文章中的方法，只是产品的第一条工艺，甚至只是初始冻干工艺的一个开始而已。更不要说作为生产过程中使用的工艺。
• 一个负责任的工艺，是对理论的充分理解，同时结合实验的印证。
• 希望大家能够花更多的时间和精力，对产品做更为充分和深入的研究。

2 冻干工艺优化
   
目的：

• 在满足产品关键质量指标的前提下，缩短冻干工艺时间。

具体方法：

• 研究退火是否可以改变产品关键温度（Tc)；
• 确定产品关键温度（Tc、Tg‘)，在一次干燥阶段设置板层温度和腔体压力数值，使得产品温度（热电偶温度探头或者升华界面温度软件得到的数据）尽可能接近关键温度；
• 一次干燥阶段，产品温度每升高1℃，一次干燥冻干时间可以缩短13%。
• 确定二次干燥板层温度；
• 确定一次干燥终点、确定二次干燥终点；
• 提高产品的均一性：预冻阶段减少过冷的发生、预冻阶段形成更加均一尺寸的晶体、提高一次干燥阶段压力对产品温度影响所占的比例；

结果：

• 得到工艺时间最短，且放大之后工艺时间和实验室阶段差异较小的冻干工艺。

实际操作：

• 关键温度的测定是必须；
• 准确的产品温度测量非常重要；
• 产品的均一性非常重要；

3 产品冻干工艺边界的确定
 
目的：

• 寻找冻干工艺边界，从而确定一个可以放大且稳健的工艺；

具体方法：

• 预冻阶段改变降温速率，研究降温速率波动对最终产品关键参数的影响；
• 一次干燥阶段，改变板层温度、腔体压力，研究参数波动到什么数值会对产品关键质量指标

产生影响；

• 如果还有时间，则研究预冻到一次干燥的升温速率及一次干燥到二次干燥的升温速率。
• 工业冻干机的升华速率测试，寻找设备压力控制边界。

结果：

• 在之前冻干工艺优化得到的曲线的结果上，寻找边界。为了产业化冻干的工艺更加稳健，我们可能会宁可牺牲一些冻干时间。

原因：

• 很多客户使用的工业型冻干机，随着使用寿命的增长，制冷能力、压力控制能力都在发生着不同级别的损耗。如果开发的冻干工艺太靠近边界，则设备损耗会很快在产品质量上有表现；
• 通常我们申报的工艺，变更参数是很困难和浩大的工程；

• 使用质量稳定性更好的设备可以解决这个问题，但是我们也要面对目前使用的设备，性能可能没有那么稳定的现实；
• 一个更加稳健和有冗余的工艺，可以一定程度上包容设备性能的变化；
  但这通常以更长的工艺时间作为代价；
• 冻干有时不是寻找最优工艺，而是寻找最现实（可实现）且可以长期稳定的方案；
• 为了得到一些（节省设备投资）我们常常不得不放弃一些（更长的工艺时间以及有可能的潜在风险）；

 
4 冻干工艺的中试放大
   
目的：

• 将在小试中确定的冻干工艺，在车间里实现工业冻干设备的放大；

具体方法：

• 具体步骤，可以阅读：冻干工艺的中试放大（一）；冻干工艺的中试放大（二）；

原理：

• 中试放大的核心，是产品温度轨迹和升华过程中的阻力一致。如果这两个参数一致，则就可以进行一次成功的中试放大；
• 所有影响产品温度轨迹和阻力的因素，都会对中试放大的结果产生影响。需要尽可能的消除这个影响，从而减小差异。

提醒：

• 同一品牌和成功的中试放大之间，没有很直接的关系；
• 不同设备输入相同的冻干工艺参数，并不代表产品被执行了相同的冻干工艺；
  一个成功的中试放大，是基于对产品和冻干工艺互动的一个充分研究；对小试设备和中试（生产型）设备的深入理解上完成的；

 
文章来源——冻干工艺之家公众号  •  星德科 TELSTAR 冻干工艺实验室