Meclinertant助力拮抗神经降压素受体1，揭示神经肽信号调控新机制

▲ NTS受体拮抗剂在体内损害卵泡黄体化。

Meclinertant (T16034) 被界定为NTSR1拮抗剂。在受控的卵泡内注射模型中，Meclinertant 在卵巢切除时表现为仅轻度的卵巢表面改变。组织学评估显示，所有注射Meclinertant的卵泡均出现向卵巢间质方向的异常破裂，并在个别卵泡中记录到两个独立的异常破裂口。与其作为NTSR1拮抗剂的作用一致，观察到极小的破裂口，且Meclinertant 对黄体化的结构与功能均产生影响。在细胞水平，体外实验显示Meclinertant 对猕猴卵巢微血管内皮细胞迁移具有与其他神经降压素通路干预相似的效应，支持其在与排卵相关的内皮细胞行为调控中的作用。综上，证据将Meclinertant 的NTSR1拮抗作用与排卵期的特定组织学变化相联系，包括指向间质的异常破裂和黄体化改变，并伴随对内皮细胞迁移的体外影响。[3]

■ 2.2 Neurotensin receptor 1 signaling promotes pancreatic cancer progression.

▲ NTSR1过表达促进胰腺癌细胞致瘤及转移。(A) 免疫印迹验证NTSR1过表达（Panc-1/SUIT-2）；(B) 原位胰腺接种成瘤实验（n=5–6/组），示肿瘤重量（Panc-1 2个月/SUIT-2 1个月处死，单侧t检验）；(C) 离体生物发光检测肺/肝转移灶发生率及图像（橙色箭头）

Meclinertant (T16034) 被描述为一种小分子NTSR1拮抗剂。在胰腺癌模型中，Meclinertant 可抑制胰腺癌细胞在体内的肿瘤形成，并减弱胰腺癌细胞在体内的致瘤性。在携带Panc-1-3P细胞的小鼠中，给予Meclinertant 降低了原发肿瘤形成，且组织学显示原发肿瘤的坏死区域增加。体外实验表明，Meclinertant 抑制NTS诱导的Panc-1-3P细胞MAPK信号通路激活，并抑制p65的核定位，提示其阻断下游信号传导。在转录水平上，Meclinertant 减弱了多种与侵袭和炎症相关的NTS/NTSR1靶基因的诱导，包括MMP-9、CCL20、IL-11、CTGF和PAI-1/SERPINE1。与此一致，RNA测序结果显示，Meclinertant 抑制了NTS在胰腺癌细胞中引发的多条信号通路及其新靶基因的激活。[4]

■ 2.3 Antinociceptive role of neurotensin receptor 1 in rats with chemotherapy-induced peripheral neuropathy.

▲ 鞘内注射PD 149163对化疗诱导周围神经病变大鼠的抗痛觉过敏效应。

Meclinertant (T16034)在本研究的化疗诱导性周围神经病变大鼠模型中作为选择性NTSR1拮抗剂发挥作用。证据显示，鞘内给药的Meclinertant可抑制NTSR1激动剂PD 149163所产生的镇痛效应，体现其在脊髓水平对NTSR1介导的镇痛进行功能性阻断（证据：“In addition, the selective NTSR1 antagonist Meclinertant, administered intrathecally, inhibited the antinociceptive effects induced by PD 149163 ( Fig. 1C, D ).”）。同时，鞘内预处理Meclinertant可降低鞘内PD 149163的抗痛觉过敏效应，进一步支持其对NTSR1介导的机械痛觉过敏调控具有拮抗作用（证据：“The anti-allodynic effect of intrathecal PD 149163 was reduced by intrathecal pretreatment with the NTSR1 antagonist Meclinertant, which parallels the analgesic effect shown in previous studies using the formalin test and sciatic nerve constriction model [ 12 , 14 ].”）。[5]

■ 2.4 Inhibition of neurotensin receptor 1 induces intrinsic apoptosis via let-7a-3p/Bcl-w axis in glioblastoma.

▲ NTSR1抑制在体内降低GBM细胞的肿瘤生长。

Meclinertant (T16034) 被描述为选择性拮抗NTSR1。在胶质母细胞瘤细胞中，Meclinertant 诱导内源性细胞凋亡通路，其特征为线粒体细胞色素c释放以及线粒体跨膜电位下降。Meclinertant 还下调抗凋亡蛋白Bcl-w与Bcl-2，并提高切割型caspase-3水平。在低剂量放线菌素D存在下，Meclinertant 明显提高细胞凋亡率并增强caspase-3活性，表现出对药物诱导凋亡的增敏作用。在微小RNA层面，Meclinertant 促进let-7a-3p的表达。功能验证显示，抑制let-7a-3p可部分挽救由 Meclinertant 引发的细胞凋亡，并可部分逆转Meclinertant 与放线菌素D联合时产生的增强凋亡效应。[6]

■ 3. 结语
Meclinertant 作为一种选择性拮抗神经降压素受体1（NTR1）的化合物，通过阻断神经降压素与受体结合，抑制下游Gq/11偶联、磷脂酶Cβ活化、细胞内Ca2+释放及ERK/MAPK信号通路的激活。文献报道显示，Meclinertant 在多个生物学模型中发挥重要作用：调控灵长类动物排卵期的组织结构变化及内皮细胞迁移，抑制胰腺癌的肿瘤形成和相关侵袭性基因表达，阻断化疗诱导的周围神经病变模型中的NTR1介导镇痛效应，并通过调节let-7a-3p/Bcl-w通路诱导胶质母细胞瘤细胞内源性凋亡。这些研究强调Meclinertant作为解析NTR1信号通路机制的高效化学探针价值。未来可进一步探讨其在神经退行性疾病、肿瘤治疗及疼痛管理中的潜在应用，以及深入解析神经降压素受体网络中的受体串扰和信号补偿机制。

■ 4. Q&A
Q1: Meclinertant 是如何作用于神经降压素受体1信号通路的？
A1: Meclinertant 通过占据NTR1正构位点，阻断神经降压素与受体结合，抑制下游Gq/11偶联、磷脂酶Cβ活化、细胞内Ca2+释放、PKC激活及ERK/MAPK信号级联传导。

Q2: Meclinertant 在哪些疾病模型中展示了生物学效应？
A2: Meclinertant 在灵长类动物排卵调控、胰腺癌肿瘤抑制、化疗诱导的周围神经病变镇痛阻断及胶质母细胞瘤细胞凋亡诱导等模型中表现出显著作用。

Q3: 如何利用Meclinertant研究神经降压素受体信号？
A3: Meclinertant 可作为精准化学探针，用于验证NTR1在神经降压素反应中的作用，定量剂量-时间特征，描绘信号通路拓扑结构，并解析复杂神经回路中的神经肽兴奋性调控。

■ 5. 参考文献
[1] Gully D, et al. Biochemical and pharmacological profile of SR 48692, a nonpeptide antagonist of the neurotensin receptor. J Pharmacol Exp Ther. 1993;265(2):843-850.
[2] Mazella J, Vincent JP, et al. Neurotensin and its receptors. Prog Neurobiol. 2001;62(3):277-313.
[3] Pearson A, Miller J, Jensen H, Shrestha K, Curry T, Duffy D. Neurotensin Regulates Primate Ovulation Via Multiple Neurotensin Receptors.. Endocrinology. 2025;166(5):.
[4] Takahashi K, Ehata S, Miyauchi K, Morishita Y, Miyazawa K, Miyazono K. Neurotensin receptor 1 signaling promotes pancreatic cancer progression.. Molecular oncology. 2021;15(1):151-166.
[5] Yin M, Kim Y, Choi J, Jeong S, Yang S, Bae H, et al.. Antinociceptive role of neurotensin receptor 1 in rats with chemotherapy-induced peripheral neuropathy.. The Korean journal of pain. 2020;33(4):318-325.
[6] Dong Z, Lei Q, Yang R, Zhu S, Ke X, Yang L, et al.. Inhibition of neurotensin receptor 1 induces intrinsic apoptosis via let-7a-3p/Bcl-w axis in glioblastoma.. British journal of cancer. 2017;116(12):1572-1584.