食品药品实验室冷库验证指南
冷链（包括冷库/冷藏箱等）作为药品、食品等温度敏感产品储存的关键设施，是确保产品质量和安全的重要设施。本文将全面介绍冷库验证的技术要求，包括首次验证内容、再次验证内容、再验证周期以及相关法规和指南的要求，为制药企业GMP、医疗器械GMP、食品企业GMP、以及药品经营GSP及相关行业冷库的提供技术参考。
根据法规对药品储存条件的定义及要求，今天主要聊下首次验证以及再验证需要做的一些确认。
冷库的首次验证需要执行完整的3Q验证(IQ/OQ/PQ)。以下是详细验证内容：
Installation qualification(IQ)安装确认
IQ应包括但不限于以下内容：
1.文件审查
确认关键部件、仪表、设备、管道工程和公用设施（包括电气）是否已根据图纸及规范进行了正确安装。
Operational qualification(OQ)运行确认
OQ应包括但不限于以下内容（若适用）：
1. 系统功能测试：
3.数据完整性测试：
在冷库无负载状态下进行不少于48h连续温度监测记录间隔不大于5min（GB/T 34399）
温湿度验证布点原则：布置探头（GB/T 34399要求至少9个点）:布置足够数量的温度探头在仓库内一次性同步布点，确保各测点数据同步、有效；每个库房中均匀性布点数量不得少于9个，仓间各角及中心位置均需布置测点，每两个测点的水平间距不得大于5米，垂直间距不得超过2米，库房每个作业出入口及风机出风口区域至少布置5个测点,库房中每组货架或建筑结构的风向死角位置至少应布置3个测点，特殊区域应布设温度监测点,包括空调或制冷设备回风位置、温度自动监测系统测点终端安装位置、门、窗、灯等位置，温度监测点均应布设在货位上或货物可能存放的位置。通过全面温度分布测试，确认各点温度均能保持在设定范围内，精准确认库房内各区域的温度偏差、均匀度及波动度是否达标。
常见标准：温度上下限等具体指标的指定，需结合URS和法规（若适用），首次验证中有些会参考（GB/T 34399）将温度偏差、均匀度、波动度作为验收标准之一。那么其他法规、指南比如GSP、WHO、PDA、ISPE对布点的要求都有着科学的描述，对于一些大型库房，按GSP和GB/T 的要求，那个布点数量可就太多了
Performance qualification(PQ)性能确认
PQ应包括但不限于以下内容：
1.验证冷库在实际使用条件下的性能
模拟实际存储条件，冷库装载至最大容量(通常≥80%)，在指定负载下，进行负载温度分布测试
温湿度验证布点原则:温度探头布置应考虑最冷点和最热点，测试传感器应按方案预先定义的位置进行放置（方案应包括一个显示测试传感器位置的图表）需根据空气供应的方式（顶送还是侧送等）以及托盘架、桶、罐等的方位和方向，确定空气流动的限制。然后在空气流动受限或风险区域增加一些额外的温度探头。测试持续时间建议至少48小时，涵盖极端外部环境条件。如果存贮区域受到季节温度波动的影响，则需要在各区域至少进行2次温度分布研究，以观察季节性波动产生的影响。一般来说，一个在最冷季节另一个在最热季节，因为这样可以代表最差情形。这样可以知道进行温度分布研究的区域是否可以在全年维持稳定的温度。一般来说，对于低温间和冷冻间不需要做两季研究。对于新建库房，初次验证可能不在极端天气，没关系，可以在验证策略中定义清楚，等到了极端天气时，进行补充验证即可。（对于设在常温库或者阴凉库内的冷库，库房内能够按照常温、阴凉的要求保证环境温度，就不需要在高温或低温等极端外部环境条件下保温效果的评估。）
2.断电测试
冷库的再验证是确保其持续符合设计标准、满足药品/食品等储存要求的关键环节，通常需定期（如每年一次）或重大变更后进行。以下是冷库再验证的核心内容框架：
通常在以下情况执行：
1.定期再验证内容
定期再验证可适当简化，主要内容包括：
- 分析温度偏离事件及纠正措施有效性
- 报警功能测试(高低温报警、断电报警等)
- 数据记录系统测试
- 模拟常规储存条件进行温度分布验证
- 可考虑使用典型负载而非最大负载(基于风险评估)
2.变更后的再验证
发生以下变更时应进行再验证：
- 需执行与更换设备相关的IQ/OQ/PQ测试
- 需重新进行温度分布测试及负载测试
- 需在新的温度设定点进行验证
3.再验证周期
在标准文件GB/T34399中对于温控仓库有定期进行验证的要求，以及在冬季和夏季极端环境下的温度保障能力的确认和当出现以下情况时，应进行空载及满载性能确认：
冷链医疗器械的冷库在《医疗器械经营质量管理规范》对冷链医疗器械的冷库要求与GSP类似，要求企业应当对冷库、冷柜等贮存设施设备，冷藏冷冻、保温等运输设施设备，以及温湿度监测系统进行使用前验证、定期验证和停用时间超过规定时限情况下的验证。
针对自动化立体仓库温度场分布验证的核心需求，建议在WMS（仓储管理系统）与WCS（仓储控制系统）的集成架构中，设计指定入库功能，为季度温度分布验证提供协助，有效提升验证执行工作效率；寻找专业的第三方冷链温度验证公司，并通过实施以上验证内容和要求、操作要点及合格判定标准，可全面确保冷库设施、设备的安装、运行及性能达到规定的温控标准，为药品在冷链存储过程中的质量与安全提供坚实保障是非常的必要的。
参考法规/指南文件：
根据法规对药品储存条件的定义及要求，今天主要聊下首次验证以及再验证需要做的一些确认。
冷库的首次验证需要执行完整的3Q验证(IQ/OQ/PQ)。以下是详细验证内容：
Installation qualification(IQ)安装确认
IQ应包括但不限于以下内容：
1.文件审查
- 设计文件、施工图纸审核
- 设备清单与到货验收记录
- 设备制造商提供的技术资料(说明书、合格证等)
- 仪表的校准
确认关键部件、仪表、设备、管道工程和公用设施（包括电气）是否已根据图纸及规范进行了正确安装。
- 确认是否已根据预先定义的标准进行了正确安装（包括软件及硬件）
- 冷库结构完整性检查(墙体、顶板、地板、门等)
- 制冷系统安装检查(压缩机、冷凝器、蒸发器、管路等)
- 控制系统安装检查(温控器、传感器、报警系统等)
- 备用电源系统检查(UPS或发电机)
- 供电系统容量与稳定性验证
- 冷却水系统(如适用)参数验证
Operational qualification(OQ)运行确认
OQ应包括但不限于以下内容（若适用）：
1. 系统功能测试：
- 确认系统功能可以正常使用
- 化霜功能测试(适用冷冻库)
- 门开启报警测试
- 备用电源切换测试
- 参数设置可以适当程度地进行挑战性测试(如边界、范围、限制、无效输入测试等),以确认系统可以处理不正确的输入或规避不正确的使用导致的风险温度控制精度测：
- 多点温度监测系统测试
- 报警功能测试(高温、低温、断电等)
- 数据记录系统测试
3.数据完整性测试：
- 用户管理及权限管理确认
- 安全策略的确认（比如账户密码累计错误次数、密码策略、自动注销功能）
- 设备运行测试
- 电子签名确认
- 审计追踪确认：确认审计追踪数据是否涵盖了全部操作记录，以使其满足ALOCOA+的要求，该功能不可关闭、删除或修改，如果管理员可以，则审计追踪应该生成信息记录此类事件
- 系统安全性确认：断电前后参数是否一致，数据是否丢失
- 电子记录一致性确认：确认设备打印数据和电子数据的一致性
- 确认时钟的准确性。
- 数据可备份，备份数据和原始数据一致，可还原，还原后的数据和原始数据一致
在冷库无负载状态下进行不少于48h连续温度监测记录间隔不大于5min（GB/T 34399）
温湿度验证布点原则：布置探头（GB/T 34399要求至少9个点）:布置足够数量的温度探头在仓库内一次性同步布点，确保各测点数据同步、有效；每个库房中均匀性布点数量不得少于9个，仓间各角及中心位置均需布置测点，每两个测点的水平间距不得大于5米，垂直间距不得超过2米，库房每个作业出入口及风机出风口区域至少布置5个测点,库房中每组货架或建筑结构的风向死角位置至少应布置3个测点，特殊区域应布设温度监测点,包括空调或制冷设备回风位置、温度自动监测系统测点终端安装位置、门、窗、灯等位置，温度监测点均应布设在货位上或货物可能存放的位置。通过全面温度分布测试，确认各点温度均能保持在设定范围内，精准确认库房内各区域的温度偏差、均匀度及波动度是否达标。
常见标准：温度上下限等具体指标的指定，需结合URS和法规（若适用），首次验证中有些会参考（GB/T 34399）将温度偏差、均匀度、波动度作为验收标准之一。那么其他法规、指南比如GSP、WHO、PDA、ISPE对布点的要求都有着科学的描述，对于一些大型库房，按GSP和GB/T 的要求，那个布点数量可就太多了
Performance qualification(PQ)性能确认
PQ应包括但不限于以下内容：
1.验证冷库在实际使用条件下的性能
模拟实际存储条件，冷库装载至最大容量(通常≥80%)，在指定负载下，进行负载温度分布测试
温湿度验证布点原则:温度探头布置应考虑最冷点和最热点，测试传感器应按方案预先定义的位置进行放置（方案应包括一个显示测试传感器位置的图表）需根据空气供应的方式（顶送还是侧送等）以及托盘架、桶、罐等的方位和方向，确定空气流动的限制。然后在空气流动受限或风险区域增加一些额外的温度探头。测试持续时间建议至少48小时，涵盖极端外部环境条件。如果存贮区域受到季节温度波动的影响，则需要在各区域至少进行2次温度分布研究，以观察季节性波动产生的影响。一般来说，一个在最冷季节另一个在最热季节，因为这样可以代表最差情形。这样可以知道进行温度分布研究的区域是否可以在全年维持稳定的温度。一般来说，对于低温间和冷冻间不需要做两季研究。对于新建库房，初次验证可能不在极端天气，没关系，可以在验证策略中定义清楚，等到了极端天气时，进行补充验证即可。（对于设在常温库或者阴凉库内的冷库，库房内能够按照常温、阴凉的要求保证环境温度，就不需要在高温或低温等极端外部环境条件下保温效果的评估。）
2.断电测试
- 断电测试的目的是为设备故障或外部供电中断的情况下应急处理措施提供依据。
- 推荐空载或满载温度分布测试完成后，关闭电源。监测冷库的保温性能，记录第一个温度记录仪超过温度上限的时间，即冷库的保温时间。输出至SOP，如果发生停电这种偏差，用于指导有多长时间来寻找备用的的设施设备来转移产品。
- 断电测试的两种方法（取决于温度记录的功能）：
- 断电至温度低超标：断电后连续记录存储区域温度，当温度超出范围的时间，恢复供电，确定恢复至可接受温度范围的时间。
- 固定断电时间：对于设备故障或断电保温测试，由于超温风险较高，可考察设备停运后变化最快测点的温度接近温控限度的时长（如由5℃升高至7℃的时长），预先确定一个固定的断电时间，如断电2小时，不管存储区域温度要求有没有超出要求的范围，恢复供电，确定存储区域恢复至可接受温度范围所需要的时间，据此判断超温时限作为性能确认结果。（适用于已经存储了商业化产品而无法进行断电测试的情况）。
- 开门测试的目的是为以后的开门作业提供依据，开门测试应确保库门全开，如有多个库门应逐一测试（即库内温度恢复正常稳定后再进行下一库门的测试）；确定导致任一测点超温的最短开门时间。PDA推荐开门测试在满载时进行。
- 开门测试到底空载做？还是满载做？法规没有要求，ISPE和WHO建议在空载和满载状态下分别做开门测试，PDA是满载状态下进行，有如下2点考虑
- 空载：模拟最低热质量，因为热质量越大，温度越稳定
- 最大装载：模拟最差情况下的气流干扰
冷库的再验证是确保其持续符合设计标准、满足药品/食品等储存要求的关键环节，通常需定期（如每年一次）或重大变更后进行。以下是冷库再验证的核心内容框架：
通常在以下情况执行：
1.定期再验证内容
定期再验证可适当简化，主要内容包括：
- 系统回顾
- 分析温度偏离事件及纠正措施有效性
- 关键功能测试
- 报警功能测试(高低温报警、断电报警等)
- 数据记录系统测试
- 温度分布测试
- 负载测试
- 模拟常规储存条件进行温度分布验证
- 可考虑使用典型负载而非最大负载(基于风险评估)
2.变更后的再验证
发生以下变更时应进行再验证：
- 设备更换
- 需执行与更换设备相关的IQ/OQ/PQ测试
- 结构修改
- 需重新进行温度分布测试及负载测试
- 用途变更
- 需在新的温度设定点进行验证
3.再验证周期
在标准文件GB/T34399中对于温控仓库有定期进行验证的要求，以及在冬季和夏季极端环境下的温度保障能力的确认和当出现以下情况时，应进行空载及满载性能确认：
- 库房初次使用前；
- 库房改造后再次使用前；
- 库房停用超过确定的最大时限再启用前。
冷链医疗器械的冷库在《医疗器械经营质量管理规范》对冷链医疗器械的冷库要求与GSP类似，要求企业应当对冷库、冷柜等贮存设施设备，冷藏冷冻、保温等运输设施设备，以及温湿度监测系统进行使用前验证、定期验证和停用时间超过规定时限情况下的验证。
针对自动化立体仓库温度场分布验证的核心需求，建议在WMS（仓储管理系统）与WCS（仓储控制系统）的集成架构中，设计指定入库功能，为季度温度分布验证提供协助，有效提升验证执行工作效率；寻找专业的第三方冷链温度验证公司，并通过实施以上验证内容和要求、操作要点及合格判定标准，可全面确保冷库设施、设备的安装、运行及性能达到规定的温控标准，为药品在冷链存储过程中的质量与安全提供坚实保障是非常的必要的。
参考法规/指南文件：
- 国家药品监督管理局. 卫生部令第79号，药品生产质量管理规范 [S]. 2010.
- GSP附录5确认与验证
- GB/T34399-2017《医药产品冷链物流温控设施设备验证 性能确认技术规范》（2018）
- EU Good Distribution Practice of medical products for human use 2013
- USP <1079>良好的储存和分销实践
- WHO TRS 961附件 9：对时间和温度敏感的药品储存和运输指南范本
- WHO《良好储存与运输规范》征求意见稿（2019）
- PDA TR64有源温度控制系统：确认指南（2013）
- ISPE HVAC指南中温度分布指南（2009）
- JJF 1101-2019 环境试验设备温度、湿度参数校准规范
- ISPE GPG ：Controlled Temperature Chamber Mapping and Monitoring
