天然产物二甲双胍在抗糖尿病药物研究中的应用
糖尿病以血糖升高为主要标志，可引起身体多系统的损害。日前，第一个糖足溃疡天然药物速必一®”香雷糖足膏上市，可调控慢性溃疡因高血糖而失衡的巨噬细胞，进而改善炎症、促进组织修复，为糖尿病足治疗带来新希望。
图 1. Ⅱ 型糖尿病的并发症[2]。
表 1. 治疗糖尿病的药物分类。
尽管减肥和改变生活方式对于 Ⅱ 型糖尿病的治疗很有效[3]，但是患者的接受性和依从性却很差。目前，尽管临床上已经有多种合成的抗糖尿病药物在使用，但是这些药物会带来多种的副作用，比如体重增加、低血糖、心力衰竭等，这限制了它们的应用。大量证据表明，中草药及其活性成分具有抗糖尿病的特性，毒性和不良反应较小[2]。
来源于天然产物的抗糖尿病药物一直被应用，如天然产物 Galegine 的衍生物二甲双胍 (Metformin) 是治疗 Ⅱ 型糖尿病的基础药物，已经在临床使用超过 50 年[6]。天然产物 Phlorizin 的衍生物达格列净 (Dapagliflozin) 类降糖药物是 SGLT2 的抑制剂，相比其他抗糖尿病药物具有心脏和肾脏保护作用，这为有心血管疾病的患者提供了一个新的重要的选择[5][6]。
图 2. 二甲双胍抑制肝糖输出的分子机制[4]。
此外，各种结构类型的天然产物都表现出抗血糖作用，如黄酮类天然产物 Baicalein 通过提高糖尿病小鼠胰岛细胞的存活率，可以显著改善高血糖、糖耐量和血胰岛素水平[7]。多酚类天然产物 Curcumin 对降低血糖和糖化血红蛋白（HbA1C）水平以及改善胰岛素敏感性具有显著作用[8]。萜类天然产物 Abscisic acid 可以刺激胰腺细胞释放胰岛素，并在体外调节 GLUT4-介导的葡萄糖摄取[9]。生物碱类天然产物 Berberine 可以降低血糖水平，增加胰岛素分泌，降低体重和脂质水平，并减轻糖耐量和胰岛素抵抗[10]。总之，天然产物为寻找新的抗糖尿病药物提供了充足的物质基础，使得寻找高效低毒的抗糖尿病药物成为可能。
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参考文献：
[1] C.D. Mathers, et al. Projections of global mortality and burden ofdisease from 2002 to 2030, PLoS Med. 3 (2006) e442.
[2] Xu L, et al. Natural products for the treatment of type 2 diabetes mellitus: Pharmacology and mechanisms. Pharmacol Res. 2018 Apr;130:451-465.
[3] Beccuti G, et al. Timing of food intake: Sounding the alarm about metabolic impairments? A systematic review. Pharmacol Res. 2017 Nov;125(Pt B):132-141.
[4] Foretz M, et al. Metformin: from mechanisms of action to therapies. Cell Metab. 2014 Dec 2;20(6):953-66.
[5] Li L, et al. Dapagliflozin Alleviates Hepatic Steatosis by Restoring Autophagy via the AMPK-mTOR Pathway. Front Pharmacol. 2021 May 17;12:589273.
[6] Deeks ED, et al. Canagliflozin: A Review in Type 2 Diabetes. Drugs. 2017 Sep;77(14):1577-1592.
[7] Fu Y, et al. Baicalein Protects against Type 2 Diabetes via Promoting Islet β-Cell Function in Obese Diabetic Mice. Int J Endocrinol. 2014;2014:846742.
[8] El-Azab MF, et al. Novel role of curcumin combined with bone marrow transplantation in reversing experimental diabetes: Effects on pancreatic islet regeneration, oxidative stress, and inflammatory cytokines. Eur J Pharmacol. 2011 May 1;658(1):41-8.
[9] Magnone M, et al. Microgram amounts of abscisic acid in fruit extracts improve glucose tolerance and reduce insulinemia in rats and in humans. FASEB J. 2015 Dec;29(12):4783-93.
[10] Kong WJ, et al. Berberine reduces insulin resistance through protein kinase C-dependent up-regulation of insulin receptor expression. Metabolism. 2009 Jan;58(1):109-19.
