免疫系统的12时辰节奏详解

编者荐语：

12时辰内，免疫系统的节律变化，影响抗感染，抗肿瘤…

Halberg等使用昼夜节律/生物钟（circadian rhythm）描述生物体一天内的周期性变化，免疫系统也一样，受昼夜节律调控。

免疫系统的节律

血液中免疫成分变化节律

血液中免疫系统的关键参数表现出昼夜节律，最显著的是循环造血细胞的数量，以及激素和细胞因子的水平。这种节律是依据休息（Rest）-活动（Activity)进行波动，比如人类多白天活动，啮齿类动物多夜间活动，免疫成分波动自然不同。

血液中的细胞免疫和体液免疫成分表现出相反的节律。

血液中造血干细胞和祖细胞(HSPCs)和大多数成熟的白细胞(效应CD8+T细胞除外)峰值出现在休息期（即人类夜间和啮齿动物白天），而活动时间段减少。

造血干细胞和成熟的免疫细胞在休息期开始时从骨髓释放到血液中。这种释放依赖于局部交感神经支配，它介导了骨髓中CXCL12（组织造血干细胞保留因子）表达的节律性下调，这与HSPCs以及CD4+和CD8+T细胞亚群上的CXCR4水平的降低相一致。

相比之下，糖皮质激素（人类的皮质醇和小鼠的皮质酮）、肾上腺素、去甲肾上腺素和促炎细胞因子（TNF、IL-1β)的水平在活动期开始时达到峰值。

组织免疫成分的变化节律

与血液中造血细胞数量的顶峰（发生在休息期）相比，造血细胞向组织的迁移优先发生在活动期。因此，在小鼠中，造血干细胞和中性粒细胞向骨髓的归巢，以及单核细胞向肌肉组织的招募，在晚上达到峰值。昼夜白细胞迁移受交感神经局部调节，并由内皮细胞粘附分子和趋化因子的节律性表达介导。

有趣的是，不同的组织粘附分子的表达受到不同的调控。例如，骨髓归巢受体P-选择素、e-选择素和血管细胞粘附分子1(VCAM1)的表达在骨髓中节律振荡，但在骨骼肌中不发生振荡，而细胞间粘附分子1(ICAM1)的表达在骨骼肌中节律振荡，但在骨髓中不振荡。这些粘附分子的表达节律驱动了造血细胞向组织的招募。不同的组织如何通过相同的肾上腺素能信号调节不同分子的表达，目前尚不清楚。

造血细胞表达促迁移分子也呈节律振荡，包括CD8+T细胞上的CX3CR1，以及T细胞和HSPCs上的CXCR4。

昼夜节律与慢性疾病

周期性暴露于病原体或其他促炎损伤与模式识别受体表达的表达节律相一致。TLR9和TLR4分别识别微生物CpGDNA和脂多糖(LPS)，并触发信号转导事件，导致促炎细胞因子（TNF和IL-6）周期性释放。这些细胞因子可以诱导局部和系统的炎症，招募白细胞以对抗感染。

白细胞的运输也受到昼夜节律的控制，包括从骨髓中释放出来，以及被招募到组织中。

已知几种慢性疾病的症状或表现会表现出昼夜节律恶化。

类风湿性关节炎患者在清晨出现关节僵硬，这与血清TNF和IL-6水平升高相关。

对中风和心肌梗死等心血管并发症的易感性也在清晨达到高峰，这与清晨交感神经系统活动的激增有关，导致血压的升高，血液的粘度和凝血性增强，从而容易导致血栓形成。早晨心肌梗死的发生率增加外，一天中这个时候的梗死面积也更大，提示节律性白细胞浸润可能起到了促进作用。

大脑中的缺血细胞可以释放peroxiredoxins，对氧化还原平衡至关重要，是昼夜节律的保守标志物。这些蛋白可与脑浸润性巨噬细胞上的TLR2和TLR4结合，诱导IL-23的释放和促炎性IL-17+T细胞的募集，从而加重脑损伤。

 

昼夜节律与抗感染免疫

生物钟是一种经历了长时间进化选择的结果，因而也包含了生物体对外部环境的每日波动的预测，以最大限度地提高生理适应性。
小鼠对多种病原体和炎症细胞因子的易感性表现出昼夜节律特征。在活动期/进食阶段，显然更有可能遇到病原体。因而生物钟通过优化免疫反应来抵抗威胁，所以抗感染免疫更强。相比之下，在处于休息阶段（静息期），生物体抗感染免疫减弱，容易发生感染。（小鼠白天容易发生感染）。

人类和小鼠相反，晚上属于免疫系统的静息期，容易发生感染，所以熬夜的时候，容易发生流感病毒，疱疹病毒感染等。

昼夜节律与肿瘤免疫

生物钟控制癌症相关免疫功能的许多方面，包括癌细胞抗原的释放和提呈、免疫效应细胞的启动和激活、迁移和浸润、对肿瘤的免疫应答以及肿瘤细胞的消除。

生物钟相关的蛋白(ROR、PER1、CRY2和BMAL1) 负调控PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点分子的表达，增加NK细胞释放效应分子（颗粒酶B、IFN-γ等）。

因而肿瘤患者尽可能的维持正常生物钟节律，可以维持更好的治疗效果。

Cancers 2022

参考资料

1. Halberg, F., Halberg, E., Barnum, C. P. & Bittner, J. J. in Photoperiodism and Related Phenomena in Plants and Animals (ed. Withrow, R. B.) 803–878 (American Association for the Advancement of Science, 1959)
2. Scheiermann C, Circadian control of the immune system.et al. Nat Rev Immunol. 2013.
3. Shivshankar P, et al. Circadian Clock and Complement Immune System-Complementary Control of Physiology and Pathology? Front Cell Infect Microbiol. 2020.