后PD-1时代联合治疗的9个策略

1. 联合化疗

 

化疗诱导的癌细胞死亡，促进肿瘤抗原的释放和抗原的呈递，激活免疫效应细胞。
肿瘤缩小不仅可能给免疫治疗更多的工作时间，而且还可以降低耐药克隆产生的可能性。
*延申阅读：免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）

成功案例

免疫检查点抑制剂联合标准化疗已成功用于非小细胞肺癌（KEYNOTE-189，IMpower130）、小细胞肺癌（KEYNOTE-407，IMpower133）和三阴性乳腺癌（KEYNOTE-355，IMpassion13）。

联合ADC药物也在探索中...
在原位HER2阳性模型中，T细胞清除降低了T-DM1治疗小鼠的总生存率，这表明免疫反应对T-DM1的疗效很重要。虽然联合使用PD-1和CTLA-4抗体在该模型中无效，但它们与T-DM1的联合使用却非常有效。基于这些数据，一些ADC正在探索结合免疫治疗。

2. 联合靶向治疗

过去五年中，PD-1/PD-L1抗体和靶向治疗进行了多种联合治疗的尝试。
一个基本的目标是，联合用药应该比连续给药更有效，但是需要考虑到联合用药通常比单一疗法会导致更多的副作用。


成功案例

肾细胞癌

pembrolizumab联合axitinib(VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂、辉瑞)治疗肾细胞癌（KEYNOTE-426）
axitinib与avelumab(Bavencio，阿维鲁单抗,辉瑞默克）联合用于治疗晚期肾细胞癌（JAVELIN Renal 101）
两种联合治疗都比sunitinib更有效，这导致了监管机构的批准。
axitinib是高选择性的VEGF抑制剂，获得了成功。但是低选择性的sunitinib、 pazopanib，联用会引起巨大的毒性。

黑色素瘤
在黑色素瘤治疗研究中，人们对将已批准的靶向药物如BRAF抑制剂dabrafenib和MEK抑制剂trametinib，或BRAF抑制剂vemurafenib和MEK抑制剂cobimetinib与抗PD-1和抗PD-L1治疗相结合有相当大的兴趣。

2020年6月，IMspire150试验报道，与vemurafenib和cobimetinib相比，vemurafenib、cobimetinib和atezolizumab联合使用显著延长了中位PFS（15·1个月对10·6个月)，反应持续时间增加(21.0个月对12·6个月）。

不成功的案例


值得注意的是，一项3期研究表明，在BRAF野生型肿瘤中，cobimetinib和atezolizumab联合使用并不优于pembrolizumab（IMspire170）。

与regorafenib相比，同样的联合治疗在难治性转移性结直肠癌患者中也没有显示出任何益处（IMblaze370）。

IDO抑制剂epacadostat 和pembrolizumab联用，最初的非随机试验数据在疗效方面很有希望，且联合治疗没有明显的增加毒性。但是3期pembrolizumab与epacadostat联合（KEYNOTE-252），没有任何益处和额外的毒性。

免疫检查点抑制剂正在与poly(ADP-ribose) polymerase抑制剂、PI-3K抑制剂、BTK抑制剂及各种其他靶向药物联合使用。

获得的经验教训：

• 几乎总是有可能确定安全地联合使用的药物的剂量

• 考虑到早期非随机研究的患者选择，需要谨慎解释来自早期非随机研究的疗效数据

• 联合用药的临床也是异常艰难的，任何特定组合的临床前数据都应该是稳健可靠的

3. 联合放疗

超过100项试验正在测试放疗或放射偶联物与免疫治疗的结合。

机制

放射被认为通过释放肿瘤抗原、I型干扰素诱导和改变免疫抑制肿瘤微环境来促进免疫。

随机2期研究PEMBRO-RT显示，立体定向体放疗后使用检查点抑制剂后，对照组12周的应答率为18%，联合检查点抑制剂12周的应答率为36%(p=0·07)。虽然该研究没有达到预先确定的疗效终点，但它显示在PD-L1阴性亚组中观察到无进展生存期和总生存期获益，这表明立体定向身体放疗可能对治疗冷肿瘤有效。

4. 联合瘤内治疗

溶瘤病毒


Talimogene laherparepvec是一种改良的单纯疱疹病毒，被批准用于不可切除的皮肤、皮下和淋巴结黑色素瘤。

Talimogene laherparepvec和pembrolizumab联合治疗黑色素瘤时，观察到高反应率（62%），在部分患者的注射病变部位和非注射病变部位中，观察到免疫细胞浸润增加，PD-L1阳性细胞增加。

Cell 2017; 170: 1109–19


其他瘤内作用的激动剂
STING激动剂，Toll样受体激动剂等。

5. 联合细胞治疗


与天然T细胞类似，CAR-T细胞也会表达PD-1和其他抑制分子，显示耗竭特征。

在临床前研究中，CAR-T细胞与检查点抑制剂的结合已经显示出了希望，但是临床试验还在早期。

一些案例数据

案例一：在一项研究中，6例B细胞急性淋巴细胞白血病的儿科患者中，有3例在CD19 CAR-T细胞治疗后，接受pembrolizumab治疗，表现出临床反应和CAR-T细胞的持续存在，且细胞因子释放综合征没有恶化。

案例二：在另一项研究中，1例原发性纵隔大B细胞淋巴瘤患者在pembrolizumab治疗后对CD19 CAR-T细胞恢复反应。

案例三：在另一项试验中，12例B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，在CD19 CAR-T细胞治疗后病情进展（n=8)或复发(n=4）接受固定剂量的pembrolizumab(每3周静脉注射200mg，直到进展），ORR为27%，报告有一个完全缓解。

案例四：5例BCMA CAR-T细胞失败的多发性骨髓瘤患者接受pembrolizumab治疗，2例患者有部分反应，其中1例与CAR-T细胞扩增相关（文献4）。

利用结合CAR-T细胞和检查点抑制剂的临床试验目前还有很多正在进行中(NCT02706405, NCT03310619, NCT02926833, NCT03287817, NCT02650999)。

6. 联合肿瘤疫苗

疫苗与免疫检查点抑制剂结合可增强免疫原性，增强免疫反应，克服免疫抑制肿瘤微环境，增加肿瘤特异性T细胞。因此，疫苗正在与检查点抑制剂和靶向调节性免疫细胞和其他肿瘤微环境调节剂的策略结合开发。
NCT03948763，A Study of mRNA-5671/V941 as Monotherapy and in Combination With Pembrolizumab (V941-001)
癌症疫苗延伸阅读：治疗性癌症疫苗


7. 联合双特异性抗体

T细胞招募双抗（TCB）占据了50%的双抗管线，但是如果T细胞本身是耗竭状态，则并无法起到杀伤肿瘤的活性，因而联合PD-1抗体，恢复T细胞活性，理论上可以增强抗肿瘤活性。而TCB则可以增加T细胞向肿瘤的重定向，克服冷肿瘤对PD-1抗体不敏感的问题。肿瘤免疫三分型与免疫检查点抑制剂治疗

8. 联用其他检查点抑制剂

PD-1耐药的一个重要机制是：其他免疫检查点的上调。Cancer Cell：五个免疫检查点抑制剂获得性耐药机制
因而联用其他免疫检查点抑制剂，是一个重要策略。比如经典的CTLA-4和PD-1联用。（因为过高毒性，双特异性抗体是现在的开发方向。）

9 联合细胞因子

IL-2和IL-15是免疫治疗的重要手段，参考阅读

值得关注的肿瘤免疫治疗分子：IL-15及相关药物（恒瑞医药、博际生物药物进入临床）

细胞因子药物工程改造

现在开始和PD-1抗体进行联合治疗临床研究

IL-2（ NCT03835533，NCT03138889）、IL-15（NCT02452268：A Phase I/Ib Study of NIZ985 in Combination With PDR001 in Adults With Metastatic Cancers）。

简评：PD-1算是肿瘤治疗百年难遇的神药，后PD-1时代，基于PD-1/PD-L1的联合治疗是药物开发及临床使用的重点。但联合治疗的一个主要问题：毒性...

主要参考文献

1. Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2018; 379: 2108–21.

2. Theelen WSME, Peulen HMU, Lalezari F, et al. Effect of pembrolizumab after stereotactic body radiotherapy vs pembrolizumab alone on tumour response in patients with advanced non-small cell lung cancer: results of the PEMBRO-RT phase 2 randomised clinical trial. JAMA Oncol 2019; 5: 1276.

3. Ribas A, Dummer R, Puzanov I, et al. Oncolytic virotherapy promotes intratumoural t cell infiltration and improves anti-PD-1 immunotherapy. Cell 2017; 170: 1109–19

4. Bernabei L, Garfall AL, Melenhorst JJ, et al. PD-1 Inhibitor combinations as salvage therapy for relapsed/refractory multiple myeloma (MM) patients progressing after bcma-directed CAR T cells. Blood 2018; 132 (suppl 1): 1973.

5. Meric-Bernstam F, et al. Enhancing anti-tumour efficacy with immunotherapy combinations.Lancet. 2021 Mar 13;397(10278):1010-1022

6. Kobold S, Pantelyushin S, Rataj F, Vom Berg J. Rationale for combining bispecific T cell activating antibodies with checkpoint blockade for cancer therapy. Front Oncol 2018; 8: 285.