肝炎病毒的分类和诱发肝癌的作用机制
肝炎病毒分类
肝炎病毒是世界上最常见的肝炎病因，其它原因包括酗酒、某些药物、毒素、其他感染、自身免疫性疾病和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)。肝炎病毒共有五种主要的肝炎病毒株，分别为 A、B、C、D 和 E 型。目前，全世界大约有 3.25 亿人患有乙型和/或丙型肝炎。■ 甲型肝炎病毒 (Hepatitis A virus, HAV)
通过摄入被污染的食物、水或者感染者直接接触传播。甲型肝炎不会引起慢性肝病，并且很少致命，但它能引起致命的衰弱症状和暴发性肝炎 (急性肝衰竭)。
■ 乙型肝炎病毒 (Hepatitis B virus, HBV)
传播途径包括母婴传播，血液、体液传播，破损皮肤粘膜以及性传播。HBV 会侵袭肝脏并导致急性和慢性疾病，使患者肝硬化和肝癌发生风险升高。在成年人中，慢性感染的者有 20–30% 会发展为肝硬化和/或肝癌。
除乙型肝炎病毒遗传物质为双链 DNA 外，其他类型病毒均为单链 RNA。
■ 丙型肝炎病毒 (Hepatitis C virus, HCV)
主要是血液传播，其他少见的传播方式有性传播、母婴传播，不会通过母乳、食物、水或与受感染者拥抱，亲吻和共享食物或饮料等偶然接触传播。大约有 30% 的感染者在感染后 6 个月内自发清除了病毒，其余 70% 的人会发展成慢性 HCV 感染。在慢性 HCV 感染者中，在 20 年内肝硬化的风险介于 15% 和 30% 之间。抗病毒药物可治愈 95% 以上的丙型肝炎感染者，从而降低肝硬化和肝癌死亡的风险。
■ 丁型肝炎病毒 (Hepatitis D virus, HDV)
传播途径与 HBV 相同，通过与受感染的血液或血液制品接触而经皮或性传播。HDV 的复制依赖于 HBV 。HDV-HBV 共同感染被认为是最严重的慢性病毒性肝炎，因为共同感染加速疾病的进程，加快肝细胞癌的发展。■ 戊型肝炎病毒 (Hepatitis E virus, HEV)
主要通过受污染的水 (粪口途径) 传播。通常 HEV 感染是自限性的，即可在 2-6 周内消退，但也可能会诱发暴发性肝炎 (急性肝衰竭)，并导致死亡。
HBV 与 HCV 的结构与感染机制参见往期：典型传染病的始作俑者——五大病毒及其靶向药物。
乙型肝炎病毒与肝癌
肝癌是第五大最常见的恶性肿瘤，每年约有 70 万例新病例，其中超过 50% 发生在 HBV 携带者中。
上半年，“错换人生 28 年”的新闻引起了广泛和持续性的关注，最令人唏嘘的是主人公之一身患肝癌。HBV 的母婴传播几率很高，出生时婴孩应该打阻断针以减低 HBV 感染几率，但由于错换，对两个家庭造成了不能弥补的伤痛。有不少网友把 HBV 阻断针曲解为“癌症疫苗”，由此可见，很多人对肝炎病毒和肝癌的联系认识不足。
那么，肝炎是又如何诱发肝癌/肝细胞癌 (HCC) 的呢?
图 1. HBV 诱导的 HCC 发生 (涉及 HBV 和宿主遗传因素)[4]
乙肝病毒可以多种方式促进肝癌的发生，与 HPV 导致宫颈癌的发生不同，乙肝病毒诱导肝癌发生的分子机制较为复杂。
目前，关于 HBV 诱导 HCC 的发生和发展有三种较为流行的分子机制：
1. 慢性 HBV 感染期间，慢性炎症和肝细胞的再生可能导致遗传改变的积累，赋予了细胞生长优势。
2. HBV DNA 整合到宿主基因组中，可能激活宿主控制细胞增殖的基因和导致基因组不稳定。例如，病毒 DNA 与宿主染色体的结合导致插入性突变，导致基因组不稳定。
3. HBV 蛋白 (主要是 HBx) 引起基因组不稳定，可以促进细胞增殖。
当然，还有其他 HBV 诱导 HCC 发展机制的相关研究报道，例如：由于免疫介导的肝炎引起的遗传损伤累积；氧化应激的诱导；HBV 结构相关的包膜蛋白 preS/S 增加端粒酶活性；HBx 和 HBc 蛋白促进表观遗传修饰等。
| 相关化合物 | 抑制剂及其作用机制 |
| Tenofovir |
Tenofovir (GS 1278) 是一种核苷酸逆转录酶抑制剂，可用于 HIV 和慢性乙型肝炎的研究 |
| Adefovir |
Adefovir (GS-0393) 是一种单磷酸腺苷类似物抗病毒剂。Adefovir 对多种病毒 (包括疱疹病毒) 具有良好的抗病毒活性 |
| BA-53038B |
BA-53038B 是一种 HBV 核心蛋白变构调节剂 (CpAM)，与 HAP 口袋结合，以不同的方式调节 HBV 衣壳组装，其 EC50 值为 3.32 μM |
| JNJ-632 | JNJ-632 是一种 HBV 衣壳组装调节剂 (CAM) |
参考文献
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1. https://www.who.int/health-topics/hepatitis.
2. Giulia Costanza Leonardi, et al. The tumor microenvironment in hepatocellular carcinoma (review). Int J Oncol. 2012 Jun;40(6):1733-47.
3. Mirko Tarocchi,et al. Molecular mechanism of hepatitis B virus-induced hepatocarcinogenesis. World J Gastroenterol. 2014 Sep 7; 20(33): 11630–11640.
4. An, P.,et al. 2018. Host and Viral Genetic Variation in HBV-Related Hepatocellular Carcinoma. Frontiers in Genetics, 9.
5. Massimo Levrero, et al. Mechanisms of HBV-induced hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2016 Apr;64(1 Suppl):S84-S101.
6. Patrick Arbuthnot, et al. Hepatitis B virus and hepatocellular carcinoma. Int J Exp Pathol. 2001 Apr; 82(2): 77–100.
7. Mirko Tarocchi, et al. Molecular mechanism of hepatitis B virus-induced hepatocarcinogenesis. World J Gastroenterol. 2014 Sep 7; 20(33): 11630–11640.
