微透析技术助力揭示亚胺培南/瑞利巴坦腹腔穿透与感染无关

浏览次数：28　发布日期：2026-11-11　来源：本站　仅供参考，谢绝转载，否则责任自负

2026年7月31日，长沙市第三医院药学部、湖南省抗耐药微生物药物重点实验室李昕团队在国际抗感染领域知名期刊 Antimicrobial Agents and Chemotherapy（AAC）发表题为“Imipenem and relebactam pharmacokinetics in peritoneal fluid: microdialysis reveals infection-independent penetration”的研究文章。该文以微透析技术为工具，系统刻画了亚胺培南/瑞利巴坦这一 β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合在腹腔液中的分布规律：亚胺培南的腹腔暴露仅为血浆的 27%–29%，瑞利巴坦则达 81%–86%；两药均在 30 min 达峰、半对数曲线近乎平行，提示经被动扩散近乎即时平衡、无可测分布延迟；健康与感染两组穿透率无统计学差异（P=0.41 与 P=0.53），即穿透与感染状态无关。文章据此构建“穿透比（Kp）＋系统暴露（AUC）→ 目标达成率（PTA）”的量化分析框架，明确现行临床剂量下亚胺培南的腹腔达标边界仅至 MIC≤2 mg/L，并客观剖析模型种属外推、单次给药、无手术创伤建模等转化瓶颈，为重症腹腔感染的剂量优化、延长输注策略与换药时机判断提供理论参考。

01 研究方法
1.1 感染模型构建
雄性 SD 大鼠分为感染组、溶媒对照组、正常对照组（每组 n=6）。先用环磷酰胺压制免疫力以保证感染稳定建模，再向腹腔注入肺炎克雷伯菌；以腹腔灌洗液菌量 >1×10⁵ CFU/mL、大体病变和大网膜组织切片（HE 染色见大量炎细胞浸润）三重标准确认建模成功，并借助正常对照组排除免疫抑制药物本身的干扰。

1.2 微透析动态采样
将 CMA 30 线性微透析探头（10 mm 透析膜）在超声引导下植入腹腔、紧贴大网膜，用“反透析法”测定每根探头的在体回收率并逐一校正；以 2 μL/min 恒速灌流，每 10 min 自动收集一份腹腔液样本，实现分钟级的连续监测。

1.3 给药与血样采集
按体表面积换算自临床剂量（500/250 mg），尾静脉微量泵同步输注亚胺培南 45 mg/kg + 瑞利巴坦 22.5 mg/kg（30 min）；同时经颈静脉插管在给药后 15–270 min 的多个时间点采血。因 β-内酰胺类药物极易降解，所有样本均用 MOPS 缓冲液稳定后 −80℃ 保存。

1.4 药物浓度定量
亚胺培南用 HPLC-UV 法、瑞利巴坦用 LC–MS/MS 法（他唑巴坦为内标）定量，方法学验证（准确度、精密度）均合格。

1.5 药代动力学建模
先用非房室分析（NCA）计算半衰期、峰浓度、药时曲线下面积（AUC）及腹腔液/血浆 AUC 比值；再因观察到血浆与腹腔液浓度“同升同降、无滞后”，建立了以腹腔/血浆分配系数（Kp）将腹腔液单独设为房室、直连血浆的药代动力学模型。

1.6 药效（PTA）模拟
将本文测得的腹腔穿透率与已发表的人体群体药代动力学（PopPK）参数相结合，用 R 语言模拟临床推荐方案（500/250 mg q6h）及多种强化方案（加量、延长输注至 2–3 h），按新旧两套 EUCAST 药效标准计算不同耐药水平（MIC）下的目标达成率（PTA）。

02 研究内容
2.1 模型验证
感染组大鼠出现典型病态（活动减少、弓背、竖毛等），腹腔可见大网膜粘连、肠系膜血管充血、腹腔液浑浊；腹腔菌量达 5.8±1.6×10⁵ CFU/mL；组织切片显示大量中性粒细胞浸润伴组织破坏，证实感染模型成功且病变由感染本身驱动。

图1：大网膜组织切片的 HE 染色组织显微照片

2.2 穿透结果
亚胺培南腹腔液浓度始终明显低于血浆，AUC 比值仅 0.29（健康）和 0.27（感染）；瑞利巴坦腹腔液浓度与血浆游离浓度几乎重合，比值达 0.81 和 0.86。两药均在 30 分钟达峰，各时间点的穿透比例保持稳定，说明药物经被动扩散在血浆与腹腔间“秒级”快速平衡、没有延迟。

图2：单次静脉输注亚胺培南（45 mg/kg）和瑞利巴坦（22.5 mg/kg）后，血浆与腹腔液中亚胺培南游离药物浓度

图3：单次静脉输注亚胺培南（45 mg/kg）和瑞利巴坦（22.5 mg/kg）后，血浆与腹腔液中瑞利巴坦游离药物浓度

2.3 感染的影响
健康与感染组的穿透率无统计学差异（P=0.41 与 P=0.53），即感染不改变腹腔穿透；但感染使瑞利巴坦的分布容积和清除率明显升高，意味着全身绝对暴露量可能下降。

表1：单次静脉输注 45 mg/kg 亚胺培南和 22.5 mg/kg 瑞利巴坦后，亚胺培南与瑞利巴坦游离药物的非房室药代动力学参数

表2：基于假想二室模型、单次静脉输注 45 mg/kg 亚胺培南和 22.5 mg/kg 瑞利巴坦后，亚胺培南与瑞利巴坦游离药物的药代动力学参数

2.4 药效评估
模拟显示瑞利巴坦在任何评估标准下 PTA 都接近 100%，而亚胺培南是组合的“短板”：按较宽松的旧 EUCAST 标准，MIC≤2 mg/L 时可达标；按最新的更严格标准，MIC=1 mg/L 时达标率就明显下滑，MIC=4 mg/L 时所有方案均不达标。强化方案（1000/250 mg q6h 并将输注延长至 2–3 小时）可在 MIC≤2 mg/L 时达标；更高耐药水平下即使加量也无济于事。

图4：亚胺培南/瑞利巴坦的药效目标达成率（PTA）——按宽松与重度感染两套 PK/PD 标准（EUCAST）分层，分别评估组合整体与瑞利巴坦单药，基于临床推荐剂量 500 mg/250 mg q6h（虚线为 90% PTA 阈值）

图5：亚胺培南/瑞利巴坦在强化给药方案（1,000 mg/250 mg，q8h 与 q6h，输注时长 30 分钟与 3 小时）下、按重度感染 EUCAST PK/PD 标准评估的药效目标达成率（PTA）（虚线为 90% PTA 阈值）

03 创新点
3.1 首次报告瑞利巴坦向腹腔液的穿透
填补了这一 BL/BLI 组合“组织部位药代动力学”的关键空白——此前亚胺培南的腹腔数据仅有零星报道，瑞利巴坦更是完全空白。

3.2 方法与建模创新
用微透析直接、连续地监测腹腔液中的游离药物（比传统“测总浓度”更能反映真正起效的药物暴露）；并针对“无分布延迟”这一现象，突破性地将腹腔液设为与血浆直连的独立房室，建立了比经典模型更贴合数据的建模结构。

3.3 结论创新——“感染不依赖”的穿透规律
首次提出两药腹腔穿透比例不随感染状态改变，且同一固定剂量组合中的两个成分呈现“不一致分布”（一个近全透、一个仅三成），提示不能想当然地认为“组合药物的两个成分会同步到达感染部位”。

04 启发
4.1 “组合药物”要分别验收每一个成分
瑞利巴坦暴露充足并不代表组合达标——亚胺培南才是短板。评估任何抗生素组合（如头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦）在特定感染部位（腹腔、肺、脑脊液等）的疗效时，都应逐一测量各成分的部位穿透，而不能只看血浆浓度或按剂量比例想当然外推。

4.2 “到没到”比“给了多少”更重要
本研究示范了一条清晰的转化研究路径——动物微透析测穿透率 + 人体群体药代动力学 + 药效模拟，可直接用于优化临床给药方案。对重症腹腔感染，当细菌 MIC≤2 mg/L 时，可将方案调整为 1000/250 mg q6h 并延长输注至 2–3 小时，必要时在组合方案之外追加亚胺培南。

4.3 建模要从数据出发，而非套用经典
先确认有无分布延迟再选房室结构，这一思路可推广到肺上皮衬液、脑脊液等其他部位的药代研究。

4.4 严谨的实验设计范式值得借鉴
设置正常对照组剥离免疫抑制的混杂、反透析校准探头回收率、用 MOPS 稳定易降解的 β-内酰胺类药物、以 PopPK 模拟弥补动物与人的种属差异——这些都是开展组织部位药代动力学研究的规范性操作。

4.5 局限与后续方向
本研究采用的是无手术创伤的腹腔接种模型，可能低估了重度腹膜炎（尤其是术后）状态下的药物穿透；样本量小且为单次给药。后续应在重症腹膜炎患者中验证穿透率，并考察多次给药达稳态后的真实暴露。

参考文献：
Tong H, Cao Z, Li J, Yang H, Qiao Y, Guo S, Deng C, Li X. Imipenem and relebactam pharmacokinetics in peritoneal fluid: microdialysis reveals infection-independent penetration. Antimicrob Agents Chemother. 2026 Sep 2;70(9):e0183825. doi: 10.1128/aac.01838-25. Epub 2026 Jul 31. PMID: 42535935; PMCID: PMC13712809.

作者介绍：
李昕，长沙市第三医院（湖南大学附属长沙医院）副院长，药学部学科带头人，三级教授，博士研究生导师，抗耐药微生物药物湖南省重点实验室主任，长沙市抗菌药物临床应用研究所所长，长沙市药事管理质量控制中心主任。

研究方向：
抗感染药物临床药理学，新药临床研究与评价。