雌激素通过NETs介导ADC性别差异耐药

2026年10月6日，天津医科大学肿瘤医院郝继辉等研究团队在《Cell》发表论文：STING reprogramming by estrogen promotes neutrophil extracellular trap formation and sex-biased resistance to ADC therapy[1]。研究发现，雌激素可促进中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成，限制抗体偶联药物（ADC）接近肿瘤靶点，为理解抗体类药物耐药提供了新的机制线索。

01 疗效差异，为何指向雌激素？

ADC通过抗体识别肿瘤细胞表面的靶点，再递送细胞毒性载荷。药物接近并结合靶点，是这一过程的重要前提。研究者将同一来源的CLDN18.2阳性胰腺癌肿瘤分别植入雄性和雌性人源化小鼠。结果发现：即使靶抗原表达相当，雌性宿主中的ADC治疗反应仍较弱。

为区分肿瘤本身与宿主环境的影响，研究者将男性和女性患者来源的肿瘤类器官交叉植入不同性别的小鼠。无论肿瘤来自男性还是女性患者，雌性宿主中的治疗反应均较弱，提示宿主环境发挥了重要作用。

考虑到性激素可影响微环境，研究者进一步进行激素干预。切除卵巢后，雌鼠对ADC的敏感性提高；补充雌二醇后，治疗反应再次减弱。相比之下，切除睾丸对雄鼠中的ADC疗效影响较小。[1]

但雌激素没有降低CLDN18.2表达，也没有直接削弱单独培养的肿瘤类器官对ADC的敏感性。研究团队因此转向肿瘤周围的免疫细胞，通过单细胞分析、细胞清除及回输等实验，锁定了中性粒细胞及其释放的NETs。

02 NETs如何“屏蔽”肿瘤靶点？

NETs是以DNA为骨架、结合组蛋白和髓过氧化物酶（MPO）等成分的胞外网状结构，通常参与感染防御。但在肿瘤微环境中，这张“网”也可能改变药物与肿瘤细胞接触的条件。

研究显示，雌激素经GPER1等信号环节上调TRAF6，使肿瘤细胞的STING信号偏向NF-κB驱动的炎症反应，促进CXCL1分泌、中性粒细胞募集及NETs形成。

为了直接检验NETs是否影响药物触达，研究者进行了电镜观察和ADC示踪。结果发现，NETs覆盖肿瘤细胞表面，并使ADC滞留其中，减少药物与肿瘤细胞的结合，细胞毒性作用也随之减弱。

研究者将这一机制称为“功能性抗原屏蔽”：靶点仍然存在，但周围的NETs限制了药物接近靶点。

03 减少NETs，能否改善治疗反应？

为检验NETs是否参与导致耐药，研究者采用不同方式减少NETs：

• DNase I降解DNA骨架后，雌性荷瘤小鼠中的ADC疗效改善。

• 西维来司他作为中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，可抑制NETs形成，提高ADC对靶点的可接近性；联合治疗促进肿瘤退缩并延长小鼠生存。

• 中性粒细胞谱系Padi4敲除后，NETs形成受损，ADC治疗反应同样改善。[1]

药理干预与遗传学实验得到相互支持的结果，为NETs参与耐药提供了因果证据，也支持继续探索“抗体类治疗联合NETs干预”。这一策略在人群中的应用仍需验证。

04 从患者样本到检测研究

研究还分析了接受恩福妥单抗维多汀、曲妥珠单抗相关方案及西妥昔单抗相关方案治疗的患者，涉及尿路上皮癌、乳腺癌和结直肠癌三个独立临床队列。结果发现，肿瘤组织内NETs丰度较高，与较差的抗体类治疗反应相关。[1]

这些患者样本中的关联，为实验模型的机制发现补充了临床线索。结合既往NETs参与肿瘤转移及促血栓状态的研究，[2,3] 后续可进一步探索NETs相关指标与治疗反应、疾病进展及凝血变化的关系。

例如，比较不同治疗反应人群的NETs相关指标，观察治疗前后的变化，或联合炎症、凝血指标进行分析，考察其能否提供补充信息。

05 NETs流式检测试剂盒

针对NETs水平的检测与分析，苏州奎克泰生物技术有限公司推出中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）流式检测试剂盒，提供多参数联合流式检测方案。[4]