间充质干细胞外泌体经CMPK2-cGAS-STING轴缓解系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是一种以固有免疫与适应性免疫失调、致病性自身抗体产生和免疫复合物沉积为特征的自身免疫病，可造成多系统损伤。糖皮质激素、免疫抑制剂等常规治疗疗效有限且长期使用毒性较大，生物制剂也难以根治。线粒体功能障碍被认为在SLE中发挥重要作用，但它如何推动促炎的M1巨噬细胞活化仍不清楚。间充质干细胞来源外泌体（mesenchymal stem cell-derived exosomes, MSC-exo）已显示出治疗SLE的潜力，其作用机制同样有待阐明。

2026年3月27日，潍坊市人民医院徐栋花团队在 Journal of Nanobiotechnology期刊在线发表题为"MSC-derived exosomes ameliorate systemic lupus erythematosus by reprogramming macrophage mitochondrial homeostasis via the CMPK2-cGAS-STING axis"的研究论文。研究发现，胞苷/尿苷单磷酸激酶2（cytidine/uridine monophosphate kinase 2, CMPK2）通过损伤线粒体激活cGAS-STING通路、推动巨噬细胞M1极化，而MSC-exo可下调这一通路并恢复巨噬细胞线粒体稳态，从而缓解狼疮。

南模生物为该研究提供了LysM-cre小鼠。
CMPK2在SLE患者与狼疮小鼠的单核/巨噬细胞中升高
单细胞测序数据显示，SLE患者外周血单个核细胞（PBMCs）中CMPK2上调，尤以单核细胞为著，且CMPK2阳性单核细胞亚群中cGAS与STING表达升高。验证实验表明，SLE患者PBMCs中CMPK2 mRNA水平高于健康对照，并与疾病活动指数（SLEDAI）正相关；狼疮肾炎患者肾脏中CMPK2阳性巨噬细胞浸润增多。PBMCs中cGAS mRNA同样升高，STING仅呈升高趋势、未达统计学显著。在B6.MRL/lpr狼疮小鼠中，脾脏与肾脏巨噬细胞同样出现CMPK2-cGAS-STING通路激活、线粒体膜电位去极化及M1极化。

CMPK2经线粒体损伤激活cGAS-STING
在RAW264.7巨噬细胞中，过表达CMPK2促进M1极化、抑制M2极化，敲低CMPK2则作用相反。过表达CMPK2使线粒体数量减少、嵴断裂、膜电位下降，并在LPS/IFN-γ刺激下提升线粒体活性氧（mtROS）水平。在LPS/IFN-γ刺激下，敲低CMPK2可降低总mtDNA与胞质mtDNA水平，削弱cGAS、STING和IFN-β的表达，IFN-α则无明显变化。拯救实验进一步表明，cGAMP处理可恢复敲低细胞被抑制的炎症反应，STING抑制剂则可逆转过表达细胞的促炎表型。研究团队随后将LysM-cre小鼠与CMPK2 flox小鼠杂交，获得髓系特异性敲除CMPK2的小鼠：其骨髓来源巨噬细胞M1极化减弱、线粒体膜电位在炎症刺激下得以维持、ATP水平升高；在降植烷诱导的狼疮模型中，这些小鼠的抗dsDNA抗体与抗核抗体水平降低，肾小球肾炎减轻。

MSC-exo下调CMPK2通路并恢复线粒体稳态
体外实验中，人脐带MSC来源的外泌体可下调LPS/IFN-γ刺激下巨噬细胞的CMPK2、cGAS、STING及炎症因子表达，并逆转CMPK2过表达导致的mtROS升高与膜电位下降，而去除外泌体的上清不能降低炎症因子表达。在B6.MRL/lpr小鼠中，每周一次、连续3周尾静脉注射MSC-exo，可减轻脾肿大与淋巴结肿大，明显降低血浆抗dsDNA抗体水平（抗核抗体仅呈下降趋势），并下调血浆I型干扰素、IL-6与TNF-α。在脾脏与肾脏中，MSC-exo降低CMPK2、cGAS与STING表达，抑制M1巨噬细胞、促进M2巨噬细胞，减少单核细胞来源巨噬细胞在肾脏的浸润，降低巨噬细胞mtROS，增加脾脏巨噬细胞线粒体量，并恢复肾脏巨噬细胞线粒体膜电位；其治疗效果与MSC相近。

综上所述，此研究表明CMPK2通过破坏巨噬细胞线粒体稳态、激活cGAS-STING通路参与SLE进展，而MSC-exo可通过下调CMPK2-cGAS-STING轴恢复巨噬细胞线粒体稳态、改善狼疮表型。作者认为，这为MSC-exo治疗SLE提供了机制依据，CMPK2也有望成为未来生物标志物指导治疗与工程化增强治疗的潜在靶点。
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