Ccl2-Flox条件性敲除小鼠助力验证普鲁士蓝纳米捕获CCL2心衰疗法

慢性心力衰竭是全球性的健康难题，其预后堪比多种转移性肿瘤，现有疗法难以阻止病理性纤维化和持续炎症驱动的恶性心脏重塑。心衰本质上是一种多细胞网络疾病，成纤维细胞与免疫细胞之间的异常对话在其中扮演核心角色，而传统纳米药物多聚焦于单一细胞内的通路，忽视了细胞间的通讯网络。如何从细胞通讯层面干预心衰，是一个悬而未决的问题。
 

2026年4月24日，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心郑景浩教授、何晓敏教授团队联合上海市第六人民医院蔡晓军研究员等，在Advanced Materials在线发表题为"A Nano-Interception Strategy for Chronic Heart Failure: Prussian Blue Nanoparticles Disrupt Fibroblast-Immune Communication via CCL2 Sequestration"的研究论文。研究开发了可规模化合成的普鲁士蓝（PB）纳米颗粒，通过在细胞外高亲和力捕获趋化因子CCL2，干扰成纤维细胞与巨噬细胞之间的致病通讯，在压力负荷心衰的小鼠与猪模型中显著改善心功能与心脏重塑。

南模生物为该研究提供了Ccl2-Flox（目录号：NM-CKO-200150）、Postn-2A-CreERT2（目录号：NM-KI-225034）小鼠模型。

单核测序锁定致病亚群：POSTNhi CCL2hi成纤维细胞
研究团队首先在横主动脉缩窄（transverse aortic constriction, TAC）压力负荷小鼠模型中发现，PB纳米颗粒能改善心衰进程。为阐明机制，他们对不同病程的小鼠左心室进行了单核RNA测序，将成纤维细胞分为九个亚群，锁定了一个共表达成纤维标志物Postn、Tnc与趋化因子Ccl2的致病亚群（CF6）。轨迹分析显示，压力负荷下活化成纤维细胞分化出两条谱系：一条为兼具促纤维化与促炎特性的CF6，另一条为单纯促纤维化的CF7；PB纳米颗粒选择性抑制了向CF6的分化。配体-受体分析进一步确认，POSTNhi CCL2hi成纤维细胞通过分泌CCL2招募CCR2+巨噬细胞，形成成纤维细胞-巨噬细胞的致病通讯轴。在人源心衰样本的单核测序数据中，同样鉴定出高表达CCL2的成纤维细胞亚群及扩增的CCR2+巨噬细胞，表明这一通讯轴在物种间保守。

纳米拦截机制：PB颗粒高亲和力捕获游离CCL2
传统中和抗体策略存在组织穿透差、半衰期短等局限。研究团队发现，PB纳米颗粒表面的氰基（C≡N）界面与 CCL2 的 CRS1/CRS2 区域，尤其是 CRS1 关键残基相互作用，诱导CCL2 N端结构域构象畸变，使其无法与受体CCR2结合。表面等离子体共振测得PB纳米颗粒与游离CCL2的结合亲和力高达1.11×10⁻¹⁰ mol/L，比临床级PB提高250倍以上，且对已形成的CCL2-CCR2复合物几乎无干扰。体外单培养体系中PB无明显效果，但在成纤维细胞-巨噬细胞共培养体系中能抑制巨噬细胞迁移，印证其作用依赖细胞间通讯。

体内验证：小鼠与猪模型中的心脏保护
在TAC小鼠模型中，PB纳米颗粒治疗改善了心功能、减轻了间质纤维化，对血管周围纤维化没有明显影响，并选择性减少CCR2+巨噬细胞浸润，同时保留组织驻留巨噬细胞，未引起系统性免疫抑制。利用南模提供的Ccl2-Flox与Postn-2A-CreERT2小鼠构建的肌成纤维细胞特异性CCL2敲除模型，再现了PB治疗的表型；而补充过表达CCL2的成纤维细胞则重新诱导巨噬细胞招募。在升主动脉缩窄的猪心衰模型中，每周静脉注射PB纳米颗粒改善了收缩与舒张功能，左心室舒张末期容积降低56.2%、纤维化面积减少40.5%，心衰标志物ANP、BNP表达下调，且肝肾功能与炎症指标未见异常，显示了良好的安全性。

综上所述，此研究提出了"纳米拦截"新范式：以普鲁士蓝纳米颗粒在细胞外捕获游离CCL2，从网络层面干扰成纤维细胞-巨噬细胞的致病通讯，而非针对单一细胞内通路。该策略在压力负荷心衰的小鼠与猪模型中展现了明确疗效与安全性，并具有单批次百克级的规模化生产能力，为心衰等网络驱动型疾病的治疗提供了新思路。
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