扁平苔藓免疫微环境的揭示，解锁cDC2A驱动CD8+T细胞毒性新机制研究

期刊：Nature Communications
影响因子：18.10
发表时间：2026年3月
主要技术：单细胞转录组测序、Xenium空间转录组、空间蛋白组

导语
先扁平苔藓（Lichen planus, LP）是一种常见的慢性T细胞介导炎症性疾病，可累及皮肤、口腔黏膜、生殖器黏膜及毛发，全球患病率约2%，患者常伴随剧烈瘙痒、疼痛甚至功能障碍，严重影响生活质量。该病典型病理特征为真皮 - 表皮交界处CD8+ T细胞带状浸润及基底角质形成细胞凋亡，但发病机制尚未完全阐明，不同临床亚型的免疫异质性也不清晰，目前仍缺乏针对性的靶向治疗方案。

近期，密歇根大学医学院Johann E. Gudjonsson团队整合单细胞转录组测序、空间转录组、空间蛋白组三大技术，对涵盖皮肤型（CLP）、黏膜型（MLP）、毛发扁平苔藓（LPP）的28例患者及18例健康对照的组织样本进行深度解析，首次在单细胞与空间分辨率下系统绘制了扁平苔藓的免疫微环境图谱，鉴定出cDC2A细胞通过IL-15信号驱动CXCL13+CD8+ T细胞活化、并通过TNFRSF9（4-1BB）通路介导上皮细胞毒性的核心调控网络，为扁平苔藓的精准诊疗提供了全新靶点与理论依据。

主要技术
单细胞转录组测序、Xenium空间转录组、空间蛋白组

研究结果
1.单细胞+空间多组学联合，构建扁平苔藓全景细胞图谱
皮肤黏膜组织细胞组成复杂，明确病变中的细胞异质性与空间分布是解析发病机制的基础。研究团队对45份临床样本进行单细胞转录组测序，共鉴定出13大类主要细胞群，包括上皮细胞、T细胞、成纤维细胞、髓系细胞、内皮细胞等，系统覆盖了病变组织中的主要细胞组分。

对比不同临床亚型发现：
· 皮肤型（CLP）与黏膜型（MLP）：T细胞和髓系细胞显著富集，免疫浸润程度高，上皮细胞呈现大量差异表达基因，免疫激活特征明显；
· 毛发扁平苔藓（LPP）：免疫细胞浸润程度较轻，细胞组成与健康对照差异相对更小。

进一步通过空间转录组技术原位验证，清晰再现了CLP中T细胞与髓系细胞沿真皮 - 表皮交界的带状浸润模式，且浸润区域高表达细胞毒性分子GZMA、GZMK、PRF1，证实细胞毒性反应是扁平苔藓的核心炎症特征，修正了既往关于IL-17介导扁平苔藓炎症的认知。
 

图1. 单细胞测序解析扁平苔藓细胞类型与组成


图2. 空间转录组展示细胞原位分布与炎症特征

2. 精准定位核心效应细胞：CXCL13+CD8+ T细胞介导上皮毒性损伤
CD8+ T细胞是介导扁平苔藓上皮损伤的关键效应细胞，但其亚群异质性与功能状态尚未明确。研究团队对T细胞进行精细亚群分析，鉴定出6个功能不同的T细胞亚群，其中CXCL13+CD8+ T细胞是病变中最核心的效应细胞群：
· 该细胞群在CLP和MLP病变中特异性富集，高表达IFNG、GZMB、PRF1等关键细胞毒性分子，具有强细胞杀伤功能；
· 拟时序分析证实，GZMK+CD8+ T细胞（早期分化状态，细胞毒性较弱）是其前体细胞，随分化进程细胞毒性功能逐步增强。

同时，上皮细胞分析显示，CLP和MLP的角质形成细胞呈现显著的IFN激活特征，高表达CXCL9、CXCL10等IFN下游靶基因；配体-受体互作分析证实，CXCL13+CD8+ T细胞通过分泌IFN-γ作用于上皮细胞，驱动上皮炎症与损伤。
 

图3. T细胞亚群鉴定与细胞毒性特征


图4. 上皮细胞IFN病理特征与T -上皮细胞互作

3. 上游调控机制：cDC2A细胞通过IL-15驱动T细胞活化
为明确CXCL13+CD8+ T细胞的上游调控信号，研究团队深入解析髓系细胞亚群，共鉴定出10个髓系亚群，发现cDC2A在CLP和MLP病变中比例显著升高，高表达共刺激分子CD40、CD80、CD83及炎症因子IL-12B，具有强免疫激活能力。空间转录组验证显示，cDC2A与CXCL13+CD8+ T细胞在病变区域空间上紧邻，进一步支持二者的调控关系。因此得出，cDC2A（经典2型树突状细胞亚群A）是调控T细胞活化的关键先天免疫细胞。

此外，脂质相关巨噬细胞（LAM）在三种亚型中均有升高，在LPP中可能通过抗原提呈参与疾病进程。
 

图5. 髓系细胞亚群鉴定与功能分析
 

图6. cDC2A-IL-15 调控CD8+ T细胞的互作网络

4. 靶点验证：阻断 TNFRSF9（4-1BB）可有效缓解上皮细胞毒性
研究进一步发现，CXCL13+CD8+ T细胞高表达共刺激分子TNFRSF9（又称 4-1BB），其配体 TNFSF9（4-1BBL）在髓系细胞、成纤维细胞和上皮细胞中广泛表达，在病变微环境中形成局部激活环路，增强 T 细胞的细胞毒性。

随后，在角质形成细胞与PBMC共培养模型中，使用抗体阻断4-1BB信号，可显著降低角质形成细胞的凋亡水平，减轻细胞毒性损伤。对接受 JAK 抑制剂（巴瑞替尼）治疗的扁平苔藓患者数据再分析也显示，治疗后CXCL13+CD8+ T细胞中TNFRSF9表达显著下调，与临床症状改善高度相关。

这一发现首次证实 4-1BB是扁平苔藓的潜在治疗靶点，为临床靶向治疗提供了新方向。
 

图7. TNFRSF9（4-1BB）介导细胞毒性与治疗靶点功能验证

5. 临床亚型异质性：为精准分型治疗提供依据
本研究系统对比了三种临床亚型的免疫微环境差异，揭示了不同的致病特征：
· CLP与MLP：以cDC2A-CXCL13+CD8+ T细胞介导的细胞毒性反应为主，IFN信号显著激活，4-1BB靶向治疗潜力高；
· LPP：免疫细胞浸润少，细胞毒性反应弱，以LAM细胞介导的抗原提呈相关通路为主，4-1BB靶向治疗适用性有限。

这种亚型特异性的机制解析，为扁平苔藓的分型精准治疗提供了重要的理论支撑。

结语
本研究通过单细胞转录组、空间转录组与空间蛋白组的多组学联合分析，首次在单细胞分辨率与空间原位层面系统解析了不同临床亚型扁平苔藓的免疫微环境，揭示了“cDC2A-IL-15-CXCL13+CD8+ T细胞 - TNFRSF9”的核心致病调控轴，明确了细胞毒性反应而非IL-17通路是疾病的核心驱动因素。

该研究不仅深化了对扁平苔藓发病机制的认知，还鉴定了TNFRSF9（4-1BB）这一极具潜力的治疗靶点，为扁平苔藓及其他T细胞介导的炎症性皮肤病的精准诊疗与药物开发提供了重要的科学依据。献：

Jiang, R., Bogle, R., Xing, X. et al. Single-cell and spatial profiling reveal cDC2A-CXCL13CD8 T-epithelial cell crosstalk and cytotoxicity through TNFRSF9 in cutaneous and mucosal lichen planus. Nat Commun 17, 3962 (2026). https://doi.org/10.1038/s41467-026-70506-z++