巨噬细胞靶向PKM2驱动代谢重编程同步修复肠屏障的机制研究
溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）作为慢性进展型炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD），肠黏膜持续损伤、愈合不完全是疾病反复发作、持续进展的核心诱因。现有临床干预手段以广谱免疫抑制为主，难以高效驱动肠黏膜修复；已知可促进黏膜再生的通路常诱发肠上皮异常增殖，升高结肠炎相关癌变风险。巨噬细胞具备促炎、组织修复双重功能，其极化分化高度依赖细胞代谢重编程，但介导肠黏膜修复的巨噬细胞亚群代谢调控机制尚不明确。本研究由暨南大学、中国药科大学、惠州市中心人民医院联合团队开展，于2026年4月在线发表于胃肠领域顶刊GUT（IF=26.2），论文题为Targeting PKM2-dependent glycolysis reprogrammes monocytes into Cadm1+ macrophages to promote mucosal repair and attenuate colitis progression。研究证实炎症肠道组织中巨噬细胞丙酮酸激酶M2（PKM2）表达显著升高，且表达水平与结肠炎病变严重程度正相关；巨噬细胞特异性敲除PKM2可通过调控PKM2依赖型糖酵解通路，诱导单核细胞重编程分化为Cadm1⁺修复型巨噬细胞，经PGE2/EP4信号通路维持肠道干细胞（ISC）稳态更新，修复肠道上皮屏障、缓解肠道炎症。跨物种比对证实，人源STAB1⁺巨噬细胞为小鼠Cadm1⁺巨噬细胞同源功能亚群，该细胞亚群可同时抑制肠道炎症及结肠炎相关肿瘤发生。靶向巨噬细胞PKM2能够富集Cadm1⁺保护性巨噬细胞，阻断结肠炎进展及癌变风险，为炎症性肠病提供全新代谢型治疗靶点。
一、研究背景
（一）溃疡性结肠炎临床治疗瓶颈
UC以持续性肠屏障破损、机体免疫稳态失衡为核心病理特征，肠黏膜溃疡无法完全愈合会直接提升疾病复发、持续恶化概率。完整黏膜修复包含炎症消退、溃疡创面愈合、上皮屏障功能重建三个核心环节。当前主流治疗方案仅聚焦免疫抑制，无法有效恢复肠道上皮屏障；既往报道的黏膜修复相关通路存在明显缺陷——通路激活后易引发肠隐窝上皮不受控增殖，大幅增加结肠炎相关恶性转化风险，临床亟需兼顾黏膜修复、低致癌风险的新型干预策略。
（二）肠道巨噬细胞功能与代谢调控研究现状
巨噬细胞可根据肠道微环境信号分化为功能迥异的细胞亚群，在肠道炎症启动、组织损伤修复过程中发挥双向调控作用。传统M1（促炎）/M2（抗炎）二元分类体系无法完整阐释巨噬细胞在肠黏膜修复中的复杂功能：M1、M2型巨噬细胞均可促进隐窝细胞增殖，二者无法区分修复特异性巨噬细胞亚群。 细胞代谢重编程是决定巨噬细胞极化表型、功能效应的核心调控环节，也是调控IBD病程的关键节点。现有研究证实巨噬细胞代谢重塑直接影响肠道炎症程度，但介导肠黏膜损伤修复的巨噬细胞分化过程对应的代谢特征、关键调控分子尚未阐明。
机理模式图
（三）PKM2的生物学功能基础
PKM2是糖酵解通路关键限速酶，可调控细胞糖代谢模式，广泛参与免疫细胞极化、组织损伤应答、肿瘤细胞增殖等生物学过程。前期研究提示PKM2在炎症、肿瘤微环境中异常高表达，但其在肠道巨噬细胞、肠黏膜修复中的特异性作用缺乏系统性验证。
（一）炎症肠道巨噬细胞PKM2表达与疾病严重程度正相关
研究团队检测结肠炎模型小鼠及临床UC患者病变肠组织，发现炎症浸润区巨噬细胞内PKM2蛋白表达显著上调；相关性分析证实巨噬细胞PKM2表达水平与肠道炎症分级、黏膜损伤程度呈正向关联，提示巨噬细胞PKM2是调控结肠炎进展的关键分子标志物。
（二）巨噬细胞特异性PKM2缺失诱导Cadm1⁺修复型巨噬细胞分化，保护肠道屏障
构建巨噬细胞特异性PKM2敲除小鼠结肠炎模型，相较于野生型对照组：
（1）小鼠肠道炎症浸润程度显著减轻，肠黏膜溃疡面积缩小，肠道上皮屏障完整性显著改善； （2）敲除PKM2可重编程单核细胞分化方向，促进Cadm1⁺巨噬细胞大量富集；
（3）Cadm1⁺巨噬细胞通过激活下游PGE2/EP4信号通路，稳定肠道干细胞（ISC）正常更新，推动上皮创面修复，且不会诱发上皮异常增殖。
（三）跨物种验证人源同源保护性巨噬细胞亚群
通过人与小鼠免疫细胞转录组跨物种比对，明确小鼠肠道保护性Cadm1⁺巨噬细胞在人体内对应的同源细胞为STAB1⁺巨噬细胞；临床样本分析证实STAB1⁺巨噬细胞可同时抑制肠道慢性炎症、阻断结肠炎相关肿瘤的发生发展，具备双重保护效应。
（四）靶向巨噬细胞PKM2可同时抑制结肠炎与结肠炎相关癌变
特异性抑制巨噬细胞PKM2依赖的糖酵解通路，能够持续提升肠道局部Cadm1⁺巨噬细胞丰度，一方面缓解急性期肠道炎症、促进黏膜愈合；另一方面阻断慢性炎症诱导的肠上皮恶性转化，规避现有修复通路促癌变的缺陷，实现“抗炎+黏膜修复+抑癌”三重效应。
巨噬细胞PKM2在溃疡性结肠炎病变组织中异常高表达，其介导的糖酵解代谢通路抑制单核细胞向修复型巨噬细胞分化，加剧肠黏膜损伤与疾病进展。靶向抑制巨噬细胞PKM2可通过代谢重编程诱导单核细胞分化为Cadm1⁺保护性巨噬细胞（人同源亚群为STAB1⁺巨噬细胞），经由PGE2/EP4通路维持肠道干细胞更新、修复肠黏膜屏障，同时抑制慢性肠道炎症及结肠炎相关肿瘤发生。巨噬细胞PKM2可作为溃疡性结肠炎及相关肠道肿瘤的潜在安全治疗靶点，为炎症性肠病代谢靶向治疗提供全新理论依据。
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