乳头体两类神经元分管工作记忆维持的不同时段研究
乳头体（mammillary body, MB）位于下丘脑后部，是Papez环路中连接海马与丘脑前核的重要枢纽之一，长期被视为海马的中继站。然而，MB的分子与细胞组织至今仍缺乏系统表征。研究团队此前在内侧乳头体核（medial mammillary nucleus, MM）中鉴定出4类兴奋性神经元，并发现其中PV与Drd2神经元分别参与物体与位置识别记忆；另外两类，即表达神经降压素（neurotensin, Nts）和一氧化氮合酶1（nitric oxide synthase 1, Nos1）的神经元，其特性与功能仍不清楚。
Grik4表达差异是两类神经元突触特性不同的重要基础
荧光原位杂交显示，Nts与Nos1神经元在MM中沿水平方向呈双侧对称分布，Nos1神经元数量约为其他3类的两倍。两者静息膜电位、动作电位等内在电生理特性无显著差异，且均表现出可达约200 Hz的快速放电；但Nos1神经元的微小兴奋性突触后电流幅度更大，AMPA受体介导电流更强而NMDA受体介导电流相近，长时程增强（LTP）也更明显。转录组分析显示，编码海人藻酸受体（kainate receptor, KAR）高亲和力亚基KA1的Grik4在Nos1神经元中高表达。在Nts神经元中过表达Grik4后，其电生理特性与Nos1神经元相当；在Nos1神经元中敲低Grik4后，则与Nts神经元相当。
共同输入、平行输出的两条环路
单突触示踪显示，两类神经元的突触前输入主要来自腹侧下托（ventral subiculum, VS），且单侧VS可支配双侧的Nts与Nos1神经元。输出方面，单侧Nts与Nos1神经元向丘脑前腹侧核（anteroventral thalamic nucleus, AV）的投射仅限同侧，其中Nts神经元投射至PCP4阳性的背内侧亚区，Nos1神经元投射至Calb1阳性的腹外侧亚区，光遗传结合电生理证实这些连接均为兴奋性单突触连接。
Nts神经元作用约20秒，Nos1神经元约40秒
抑制任一类神经元不影响小鼠运动、情绪、社交记忆与长期记忆，但在延迟非匹配位置（delayed nonmatch-to-place, DNMP）T迷宫任务中，延迟30、60和90秒时正确率均下降，无延迟时则表现正常；光遗传抑制仅在延迟期施加时才损害表现。在正确完成的测试试次中，钙成像显示两类神经元均在延迟期开始时被激活并逐渐衰减，但Nos1神经元的激活持续约40秒，约为Nts神经元（约20秒）的两倍。分段抑制进一步印证了这一差异：抑制Nts神经元仅在延迟期前20秒影响表现，抑制Nos1神经元则在前20秒和中间20秒均影响表现。值得注意的是，在Nts神经元中过表达Grik4可延长其激活时长并改善表现，但仅在90秒延迟条件下达到统计学显著；在Nos1神经元中敲低Grik4则缩短其活动并降低正确率。
早期AD模型中的Grik4下调
在4月龄、已出现工作记忆缺陷但尚无明显斑块沉积的APP/PS1小鼠中，MM内Nts与Nos1神经元数量未见改变，但Nos1神经元的Grik4 RNA水平选择性降低，并伴随KAR介导电流的相应变化，Nts神经元未见此现象。在Nos1神经元中过表达Grik4可挽救其电生理与行为学异常，提示Nos1神经元中Grik4下调参与了早期阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的工作记忆缺陷。
综上所述，此研究从分子、细胞、环路到行为多个层面表明，MB中的Nts与Nos1神经元接受共同输入、形成平行输出，并在工作记忆维持期承担不同时段的作用，Grik4是其差异的重要分子基础。作者认为，这些发现丰富了对MB与Papez环路的认识，也为探索以MB相关记忆障碍（尤其是AD）为靶点的干预提供了依据。
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