ACSS2-KAT5复合物经组蛋白巴豆酰化促MASLD向MASH转变
关键词：ACSS2；MASH；组蛋白巴豆酰化
炎症是推动代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）向代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）进展的关键驱动因素，MASH疾病侵袭性强，与较高的肝脏相关死亡率密切相关，但介导肝脏炎症启动与持续的分子机制尚不明确。近期重庆医科大学附属第二医院胡文全、北京天坛医院李凯联合中国科学技术大学附属第一医院段亚君团队在Nature Communications(IF 18.1)上发表文章“ACSS2-KAT5 complex-driven histone crotonylation orchestrates a pro-inflammatory program to promote the transition from MASLD to MASH”，该研究揭示ACSS2可独立于经典脂合成通路，以表观调控分子身份驱动MASLD向MASH进展，凸显ACSS2作为MASH极具前景的治疗靶点的潜力。
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基因信息：Acss2：酰基辅酶A合成酶短链家族成员2；Aif1：异体移植炎症因子-1
实验动物：8-10周龄的Acss2-Flox和Acss2-HKO小鼠
病毒产品：AAV8-Acss2、AAV8-Aif1、AAV8-control
注射方式：尾静脉注射
病毒用量：5×10^11VG 100μL
WB和QPCR实验证明Acss2成功过表达
Aif1过表达效果验证
结果展示
1.肝细胞特异性ACSS2缺陷减轻了HFFD/MCD/CCL4诱导的炎症并抑制了MASH的发展
作者发现患有MASH的人和小鼠肝脏ACSS2表达上调，并且ACSS2水平与关键的炎症趋化因子相关。因此作者假设ACSS2通过驱动肝脏炎症，促进了MASLD向MASH的进展。为探究肝细胞中ACSS2的作用，作者构建了肝细胞特异性ACSS2敲除小鼠（Acss2-HKO），发现喂食HFFD的Acss2-HKO小鼠相较于对照，肝肿大减轻，肝重与体重比降低，代谢特征改善，血清ALT和AST水平以及肝脏和血清中甘油三酯的蓄积均显著减弱，肝脏脂肪变性和纤维化程度减轻，肝脏炎症反应和巨噬细胞浸润及脂质蓄积减少。作者采用了CCL4诱导的肝损伤模型进一步验证了ACSS2的作用，发现肝细胞特异性敲除ACSS2显著减轻了CCl4诱导的炎症细胞浸润和肝损伤。这些结果表明ACSS2主要通过炎症调节调控MASH。进一步通过AAV8介导肝细胞特异性过表达ACSS2开展功能获得实验，证实ACSS2过表达加剧了HFFD诱导的MASH进展。
图1 ACSS2在肝细胞特异性缺乏可改善高脂肪高果糖饮食诱导的代谢综合征
2. ACSS2通过调控AIF1表达促进肝细胞衰老
ACSS2缺陷通过减轻肝细胞衰老缓解了MASH，作者进一步探究ACSS2调控肝细胞衰老的潜在机制，通过生信分析识别关键介导因子，发现仅AIF1表达与ACSS2水平呈正相关。人肝组织切片的免疫组化染色显示，MASH患者的AIF1表达显著上调，这与ACSS2的表达模式一致。体内研究显示，Acss2-HKO小鼠的AIF1表达显著降低，体外结果发现在PA处理的MIHA细胞和原代肝细胞中，ACSS2敲低降低了AIF1蛋白水平，而ACSS2过表达则增加了AIF1蛋白水平。AIF1敲低可降低促炎细胞因子水平、抑制肝细胞衰老，AIF1过表达则发挥相反效应；在Acss2-HKO小鼠肝细胞过表达AIF1能够逆转ACSS2缺失带来的保护作用，证实AIF1是ACSS2的关键下游效应因子。机制研究发现ACSS2与KAT5形成复合物，通过组蛋白巴豆酰化上调AIF1的转录，从而诱导肝脏炎症，并导致衰老肝细胞的异常积累，后者进一步增强促炎细胞因子的产生，引发慢性炎症的恶性循环，直接促进单纯性脂肪变性向MASH的进展。
图2 ACSS2 通过调节 AIF1 表达来调控肝细胞衰老
3. ACSS2的药理学抑制可显著抑制HFFD诱导的MASH
作者在MASH模型中评估了ACSS2抑制剂（ACSS2i）的治疗潜力，发现ACSS2i处理可显著降低体重与肝体比，降低血清肝损伤标志物，以及血清和肝脏的甘油三酯水平，改善了系统性胰岛素抵抗和葡萄糖稳态，减轻了肝脂肪变性、炎症和纤维化。这一效应伴随着脂质生成的抑制，脂滴积累的减少，炎症和纤维化相关基因表达的下调，以及AIF1表达的降低，这些共同作用于缓解肝细胞衰老。综上所述，本研究证明了肝ACSS2缺乏通过下调AIF1介导的肝细胞衰老，缓解了HFFD诱导的代谢性脂肪性肝炎。
图3 ACSS2的药理学抑制可显著抑制HFFD诱导的MASH
实验结论
本研究揭示了ACSS2与KAT5形成复合物，通过组蛋白巴豆酰化介导AIF1转录激活，进而促进肝脏炎症与肝细胞衰老。证实ACSS2/KAT5–AIF1轴作为一个新的调控通路，通过将炎症与肝细胞衰老联系起来促进MASH进展，强调了其作为治疗靶点的潜力。
