放射性检测在减重神药司美格鲁肽与替尔泊肽体内代谢研究中的应用

2026年，替尔泊肽跃升全球销量最高的减重药，并于1月1日纳入中国医保；司美格鲁肽减重版“诺和盈” 2024年已在国内上市。公众看的是“减了多少斤”，科学家却要先回答另一个问题——一支药打进人体后究竟去了哪里、怎么代谢、如何排出？这正是ADME（吸收、分布、代谢、排泄）研究的使命，也是放射性检测60余年来的主战场。

两款减重药：同源不同路
两款药均为肠促胰素类受体激动剂，但分子设计与作用机制不同：司美格鲁肽为人GLP-1（胰高血糖素样肽-1）类似物（与天然GLP-1序列同源性约94%）；替尔泊肽基于GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）序列改造而成，可同时激活GIP与GLP-1两条肠促胰素通路，属GIP/GLP-1双受体激动剂。其中GLP-1是天然肠促胰素激素，能在进食后刺激胰岛素分泌、以葡萄糖依赖的方式抑制胰高血糖素分泌、延缓胃排空、降低食欲；但天然GLP-1半衰期仅1–2分钟，很快被DPP-4降解，无法直接成药。两款药均通过酰基化侧链引入白蛋白亲和力以延长半衰期，并替换关键氨基酸位点规避DPP-4酶解，才实现每周一次皮下给药——但所引入的脂肪酸侧链长度和受体激活谱并不相同。

图1：两款药物背景对比

共同禁忌
甲状腺髓样癌个人/家族史、2型多发性内分泌肿瘤综合征（MEN2）、妊娠哺乳期、严重肝肾功能不全或严重胃肠疾病者，均不适合使用

切记：它们是处方药，不是美容针。

为什么必须放射性标记？
上市前，FDA、EMA、NMPA等监管机构在新药申报（NDA/BLA）资料中要求必须阐明药物在体内如何被吸收、分布在哪些组织、通过什么途径代谢、最终如何排出——这直接关系到疗效与安全性。但多肽类药物分子量大给药剂量低、半衰期长达数天，常规色谱-质谱难以覆盖全部分布与代谢碎片分析。放射性同位素标记（3H或14C）灵敏度极高，能追踪母体药物及所有代谢碎片，是物质平衡的“金标准”。两款药在标记策略上走了两条路线：

司美格鲁肽：选用氚（3H）标记，标记位点位于赖氨酸26侧链十八烷二酸（C18二酸）酰胺键的α、β位，比活度高（约900μCi/mL原液）。

替尔泊肽：因司美ADME研究中观察到3H出现氚-氢交换（tritium-hydrogen exchange）导致游离氚化水生成、干扰物质平衡核算，故改用14C标记——4个14C原子引入至氨基酸骨架与C20二酸侧链之间的ADO连接子区；14C标记化学稳定性更好，且便于在低剂量下获得高比活度（24.7μCi/mg人用制剂）以支持代谢物谱分析。

瑞孚迪放射性检测仪器
两篇均发表于《European Journal of Pharmaceutical Sciences》的ADME研究（司美2017/替尔2024）均明确采用瑞孚迪（Revvity）放射性检测平台完成总放射性、物质平衡与代谢物谱分析。液体闪烁计数（LSC）通过测量样品与闪烁液反应的光信号定量放射性，是总放射性检测的主力；微孔板计数器则把HPLC馏分收集到96孔微孔板（ScintiPlate-96等）上，干燥后逐孔计数，用于离线重建放射性色谱图（radio chromatogram）。

图2：ADME流程与瑞孚迪仪器对应关系

MicroBeta²微孔板计数器
在替尔泊肽ADME研究中，将HPLC流出液以6-15秒/孔的间隔收集馏分至96孔ScintiPlate微孔板，离心真空干燥后由MicroBeta逐孔计数，用于离线重建放射性色谱图。

Harvester细胞收集器
本系列ADME研究未直接使用，属瑞孚迪在售的细胞收集设备，主要用于放射受体结合分析、细胞增殖试验等滤膜样品的收集与前处理，不在ADME主流程上，但同属瑞孚迪在售的放射性平台相关产品。

关键数据一图速览

图3：两款药物人类体内ADME关键数据

替尔泊肽（14C）：6名健康男性，单次皮下注射约2.9mg、约100μCi；同时在SD/Long-Evans大鼠与食蟹猴中开展非临床研究。肾脏排泄为主要消除途径；原型药约占血浆总放射性AUC的80%，无任一代谢物单体能超过总血浆放射性AUC的10%（符合FDA《药物安全性测试中的代谢物》（MIST）指导原则要求）；代谢途径为氨基酸骨架的蛋白酶解（proteolytic cleavage）+C20二酸侧链β-氧化+ADO连接子区酰胺水解。

司美格鲁肽（3H）：7名健康男性，单次皮下注射0.5 mg、450μCi；同时在大鼠与食蟹猴中开展非临床研究。肾脏排泄为最主要消除途径，代谢途径为肽链骨架的蛋白酶解+C18脂肪酸侧链的连续β-氧化。

结语
当社交媒体为“减肥针”争论不休时，实验室的故事同样精彩。司美格鲁肽与替尔泊肽的ADME研究，是瑞孚迪放射性检测在肽类药物研发中的两个典型注脚——目前瑞孚迪在售的Tri-Carb、MicroBeta²、Sample Oxidizer、Harvester等放射性检测产品，将继续为每一款新药“被看清”保驾护航。

参考文献
Martin J A, Czeskis B, Urva S, et al. Absorption, distribution, metabolism, and excretion of tirzepatide in humans, rats, and monkeys[J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2024, 202: 106895.

Jensen L, Helleberg H, Roffel A D, et al. Absorption, metabolism and excretion of the GLP-1 analogue semaglutide in humans and nonclinical species[J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2017, 104: 31-