ABO2203首次人体试验成功：mRNA-TCE实现难治性 ITP 深度缓解
南模生物为此提供了 hCD3EDG/hCD19小鼠（目录号：NM-HU-220109）、M-NSG（目录号：NM-NSG-001）小鼠、PBMC-Raji-Luc疾病模型构建以及小鼠体内B细胞清除检测、肿瘤生长抑制、细胞因子检测等相关一系列临床前药效评价服务，为后续药物快速进入人体研究奠定了基础。
ABO2203的药物设计
ITP 是一种危及生命的自身免疫病，核心特征是免疫耐受丧失导致血小板清除加速、巨核细胞生成受损，患者出血风险显著升高。ITP 分为原发性和继发性，其中继发性 ITP 常与系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SS）和抗磷脂综合征（APS）等自身免疫病相关。当前治疗中，糖皮质激素减量后仅 20%–40% 患者能维持应答，而血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）、利妥昔单抗、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂乃至脾切除术，仍不能让相当一部分患者达到充分缓解，亟需能够深度重置 B 细胞免疫、兼顾安全性与持久性的新策略。
ABO2203 是由艾博生物开发的一款 LNP 递送的 mRNA 药物，编码 CD19×CD3 TCE，通过皮下注射在体内表达 P4107。P4107 分子量约 67 kDa，采用三功能结构域：抗 CD19 单链可变区片段靶向 B 细胞，抗 CD3 单链可变区片段接合并激活 T 细胞，抗人血清白蛋白重链可变区延长半衰期。研究团队基于P4107与人 CD3、人 CD19 的亲和力检测、6名SLE患者的PBMC的体外验证等实验，证明了P4107 具备靶向 B 细胞、接合 T 细胞并杀伤 B 细胞的功能，mRNA-LNP 设计在体外可行。
图. ABO2203 药物作用示意图
ABO2203的临床前动物模型体内药效评价
在体外功能验证之后，研究进入临床前体内评价。药物开发的一大难点在于药物的体外杀伤力不能代表体内递送、表达、组织穿透能力和药物安全性，必须在人源化小鼠模型中验证。研究团队使用了两种互补的小鼠模型：hCD3EDG/hCD19 靶点人源化小鼠与PBMC免疫系统人源化小鼠。
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hCD3EDG/hCD19 小鼠模型模拟药物结合 T、B 细胞。该小鼠模型表达人CD3和人CD19，使小鼠T细胞和B细胞分别携带人源靶点，从而能够在体内模拟 P4107 同时接合人 T、B细胞的过程。单次皮下注射 ABO2203 后，15 和50 μg/kg剂量组均出现外周 B 细胞耗竭，第 3 天降至最低，15 μg/kg 组维持至第 10 天，50 μg/kg 组维持至第 15 天；脾、骨髓、肾、肺等组织中的 B 细胞也显著清除，脾和腋窝淋巴结的淋巴滤泡及淋巴细胞呈剂量依赖减少。重复 5 次皮下给药后，心、肝、肺、肾未见治疗相关病理改变，脾淋巴细胞密度剂量依赖减少，符合预期药理效应。PK对比显示，ABO2203 的Tmax延长至 24 小时， Cmax低于 P4107 蛋白，但AUC与 P4107 相当，且IL-6、TNF-α、IFN-γ等细胞因子释放更低。这些结果说明，靶点人源化小鼠不仅验证了 ABO2203 的深度 B 细胞清除和组织穿透能力，也证明了其平缓暴露和低细胞因子释放特征。
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PBMC 免疫系统人源化小鼠验证药物是否依赖人免疫细胞完成靶细胞杀伤。PBMC 免疫系统人源化小鼠模型是在 M-NSG小鼠中接种 Raji-Luc 细胞并输注人PBMC，从而在体内重建人免疫效应细胞环境。结果显示，ABO2203 显著抑制 Raji 肿瘤扩增，证明其可在人 T 细胞参与下清除 CD19⁺ 靶细胞。与 hCD3EDG/hCD19 小鼠偏重靶点人源化后的组织药效、PK 和安全性不同，PBMC-Raji-luc 模型偏重人免疫系统介导的杀伤功能，两者互补，共同支持 ABO2203 进入人体试验。
在此之后，研究者选择食蟹猴PK 桥接实验用于 PK 检测：在 3 μg/kg 剂量下，皮下给药比静脉给药具有更长 Tmax、更高 Cmax 和 AUC，支持临床选择皮下给药途径。
图. ABO2203药物的设计与临床前体内动物实验验证结果。
ABO2203的 首次人体试验结果
随后开展的 ABO2203 首次人体试验，结果与临床前模型高度一致。截至 2026 年 1 月 26 日，NCT06747156 共入组 16 例难治性自身免疫病患者，其中 3 例ITP患者最早进入有效剂量组并完成 6 个月随访：患者 1 为 35 岁女性，SLE继发 ITP；患者 2 为 46 岁女性，SS继发 ITP；患者 3 为 48 岁女性，APS继发 ITP，均有长期、多重治疗失败史。ABO2203 皮下给药后，P4107 暴露呈剂量依赖、平缓持久：120 μg 首剂后平均 Cmax 为 2.8 ng/mL，AUC 为 6.7 ng·day/mL；480 μg 首剂后平均 Cmax 为 50.5 ng/mL，AUC 为 231.3 ng·day/mL，第二、三剂后进一步升高；平均 Tmax 约 5 天，有效半衰期约 8 天。这一人体 PK 特征，与 hCD3EDG/hCD19 小鼠和食蟹猴中观察到的 Tmax 延长、Cmax 低于 P4107 蛋白、AUC 相当、皮下给药平缓暴露高度一致，说明这些动物模型对给药途径、给药间隔和暴露特征具有可靠的预测能力。
更重要的是，ABO2203 在人体中实现了外周和骨髓 CD19⁺ B 细胞的快速、完全耗竭，持续约 4 个月，重建以过渡期和初始 B 细胞为主；3 例患者均在 1 月内达到完全缓解（complete response，CR）并持续至 6 月，CR 分别持续 5.3、4.8 和 5.1 月，自身抗体下降、疾病活动评分改善，泼尼松、西罗莫司、环孢素等背景免疫抑制剂得以减停。安全性方面仅出现 1–2 级不良事件，无CRS或ICANS，感染均为 1 级。这些结果与小鼠中低细胞因子释放、重复给药无心肝肺肾治疗相关病理改变相吻合，单细胞 RNA 测序联合 B 细胞受体测序进一步显示 BCR库崩溃和克隆更新，T 细胞向细胞毒性效应表型短暂重编程但未明显耗竭，支持“免疫重置”机制。
本次研究亮点
该研究的核心创新在于首次在人体中验证 mRNA 体内编码 TCE 这一治疗模式。在 3 例难治性继发性 ITP 患者中实现快速、完全的外周和骨髓 B 细胞耗竭，并带来持续 6 个月的血小板恢复；仅出现 1–2 级不良事件（adverse event，AE），未发生 CRS 或 ICANS。相比 CAR-T，无需淋巴耗竭和体外制造；相比蛋白类 TCE，半衰期延长至 7–11 天，可深入骨髓等组织，且无需复杂剂量递增。
总的来说，这项研究首次在人体中验证了“mRNA 体内编码 TCE”这一全新治疗模态，ABO2203 只需 μg 级剂量的皮下注射，即可实现相当的 B 细胞清除深度，且恢复过程更可控，无需复杂、长期的剂量递增给药。
动物模型与体内实验在这项研究中具有不可替代的重要性。不仅准确预测了人体中的 PK、药效和安全性，还使 ABO2203 能够以清晰的剂量依据和可控的安全预期快速进入首次人体试验。好的动物模型，正是将 mRNA-TCE 从概念推向临床的关键加速器。
南模生物临床前CRO服务
南模生物临床前CRO服务平台，以其重度免疫缺陷小鼠M-NSG、1500+ 靶点人源化小鼠为代表的动物模型矩阵、成熟的药效验证经验和全流程 CRO 服务能力，致力于成为全球 in vivo 细胞治疗研发的临床前金标准。公司已建成抗肿瘤、代谢与心血管、炎症与自身免疫、神经系统四大疾病领域药效评价与病理学服务平台，构建了“体外筛选—体内评价—机制解析” 全链条药物评价体系，覆盖药物筛选、体内药效、药理学研究、病理检测、毒理学分析全流程，可针对药效、毒理、药代、药理的多维度系统验证，可针对合成致死、靶向小分子、PROTAC、单抗/双特异抗体、ADC药物、核酸类药物、细胞治疗等各类创新药开展全维度的模式生物药理药效评价。如有相关需要，请通过文末方式，联系我们。
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