继GLP-1之后，hINHBE人源化模型助力突破减重药物临床前评价壁垒
INHBE：来自肝脏的"脂肪储存开关"
INHBE基因编码抑制素亚基βE，是转化生长因子-β（TGF-β）蛋白质超家族的成员。两个βE亚基二聚化形成具有生物活性的Activin E：一种主要由肝脏分泌入血的肝源性因子（hepatokine）。Activin E作用于脂肪细胞表面的ALK7（ACVR1C）受体，经由Smad2/3通路抑制脂肪分解、促进脂肪储存。
因此，INHBE-Activin E-ALK7轴常被形象地称为脂肪组织中的"脂解刹车"。
值得注意的是，INHBE主要在肝脏表达，其表达水平与人类的胰岛素抵抗及体重指数（BMI）呈正相关；而其受体ALK7则特异表达于脂肪细胞。这一"肝-脂肪"轴的组织分布特点，从机制上解释了为什么抑制该通路有望实现"减脂保肌"——调控发生在脂肪组织的局部代谢层面，而非像GLP-1那样主要作用于中枢食欲调节。
图1. Activin E作为肝因子调控棕色和白色脂肪组织中的能量稳态[1]
人类遗传学：最有说服力的"天然临床试验"
2022年，两项独立的人类外显子组研究同期发表于《Nature Communications》，为INHBE作为代谢疾病靶点提供了坚实证据：
- Deaton等（Regeneron团队）发现，INHBE的罕见功能缺失（LoF）变异与腰臀比（WHR）校正BMI后仍显著降低相关，即携带者腹部脂肪明显减少；
- Akbari等通过多族群外显子组测序证实，INHBE蛋白截断变异（pTV）携带者呈现"良性脂肪分布"，2型糖尿病风险显著降低，空腹胰岛素、甘油三酯水平更优。
换言之，天然携带INHBE功能缺失突变的人群，"从出生起就拥有更健康的脂肪分布和代谢状态"——这正是药物研发最理想的靶点验证范式：抑制INHBE有望复刻保护性突变的代谢获益。
图2. 调整BMI后的腰臀比基因水平关联[2]
图3. INHBE基因中的蛋白质截短变异与有利的脂肪分布相关[3]
前沿研究现状：小核酸领跑，全球管线快速推进
凭借清晰的作用机制与扎实的人遗传学证据，INHBE已成为减重赛道关注度最高的新兴靶点之一，开发形式以GalNAc偶联的肝靶向siRNA为绝对主流，抗体等生物药方向亦在跟进。核心在研管线进展如下：
表1. 部分靶向INHBE靶点药物研发进展
南模生物hINHBE人源化小鼠：RNAi药物评价的"利器"
靶向人源INHBE的小核酸药物（siRNA/ASO）及抗体无法有效识别小鼠野生型Inhbe，临床前体内外评价面临"种属鸿沟"。为此，南模生物自主研发了hINHBE人源化小鼠模型（目录号：NM-HU-233512）：利用同源重组技术，将小鼠Inhbe基因替换为人INHBE基因完整编码序列，在小鼠生理背景下再现人INHBE的表达与分泌。
图1. RT-PCR检测肝脏中INHBE mRNA的表达
图2. WB检测肝脏中INHBE蛋白的表达
DIO肥胖模型：HFD诱导的hINHBE人源化小鼠体重与体脂显著增加，血脂四项异常、胰岛素水平升高、糖耐量受损，代谢紊乱表型复刻得比较完整；
图3. HFD诱导的人源化hINHBE肥胖小鼠的体重（A）及体脂检测（B、C）
图4. HFD诱导的人源化hINHBE肥胖小鼠的血脂四项（A）、胰岛素水平（B）及葡萄糖耐量（C）检测
药效案例 1（INHBE siRNA）：给药后 hINHBE 肥胖小鼠体重降低、糖耐量改善、肝脏INHBE mRNA水平下降、各脂肪组织重量降低；
图5. INHBE siRNA药物处理后对小鼠体重（A）、糖耐量（B）、肝脏INHBE mRNA水平（C）及各脂肪组织重量（D）的影响
药效案例 2（AC004285）：给药后体重降低、肝脏INHBE mRNA下降、体脂含量降低。
图6. AC004285药物对HFD诱导的hINHBE DIO模型的效果评估及AC004285药物处理后对小鼠体重（A）、摄食量（B）、肝脏INHBE mRNA水平（C）及体成分（D）的影响
药效案例3（Semaglutide+INHBE siRNA）：低剂量Semaglutide和INHBE siRNA联用可显著降低DIO小鼠的体重及脂肪含量，逆转Semaglutide减肌的副作用，挽救肌肉的流失。
图7. Semaglutide和INHBE siRNA联用对HFD诱导的hINHBE DIO模型的效果评估
南模生物代谢/心血管疾病药效评价平台
除靶点人源化模型外，南模生物还建有经验丰富的代谢/心血管疾病评价平台，由资深专家团队领衔，拥有多种经典代谢疾病小鼠模型与强大的自研模型开发能力，覆盖肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化、MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）等主要代谢疾病方向，可提供从模型构建、饲养繁育、表型分析到药效评价的一站式CRO服务。
参考文献：
[1] Hashimoto, Osamu et al. “Activin E Controls Energy Homeostasis in Both Brown and White Adipose Tissues as a Hepatokine.” Cell reports vol. 25,5 (2018): 1193-1203. doi:10.1016/j.celrep.2018.10.008
[2] Deaton AM, Dubey A, Ward LD, et al. Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity. Nat Commun. 2022;13(1):4319. Published 2022 Jul 27. doi:10.1038/s41467-022-31757-8
[3] Akbari P, Sosina OA, Bovijn J, et al. Multiancestry exome sequencing reveals INHBE mutations associated with favorable fat distribution and protection from diabetes. Nat Commun. 2022;13(1):4844. Published 2022 Aug 23. doi:10.1038/s41467-022-32398-7
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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。
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