PRMT9 介导 DUSP26 降解诱导线粒体功能障碍参与帕金森病进展

帕金森病(PD)是第二常见的神经退行性疾病，核心病理特征为黑质致密部(SNpc)多巴胺能神经元的进行性丢失，表现为震颤、僵硬和步态异常等运动障碍。由于帕金森病的发病机制尚未完全阐明，传统的帕金森病治疗方法可以缓解症状，但不能阻止神经变性。蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMTs)催化蛋白质精氨酸甲基化，在神经退行性疾病的发病机制中发挥重要作用。线粒体功能障碍与帕金森病(PD)的神经退行性变有关。然而，线粒体中发现的精氨酸甲基转移酶9(PRMT9)蛋白是否与帕金森病有关仍不清楚。

2026年6月，山东大学基础医学院刘慧青教授、高成江教授、陈琳副教授团队在Advanced Science（IF 14.1）期刊发表了题为“PRMT9 Aggravated Dopaminergic Neurodegeneration in Parkinson’s Disease Model by Facilitating the Degradation of DUSP26 and Inducing Mitochondrial Dysfunction”的文章。研究发现PRMT9是PD潜在的治疗靶点，针对PRMT9和DUSP26之间相互作用的药物干预可能为PD提供一个有前景的治疗策略。

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基因信息：PRMT9，蛋白精氨酸甲基转移酶9

实验动物：8-10周龄C57BL/6雄性小鼠

病毒产品：AAV9-hSyn-PRMT9-GFP、AAV9-hSyn-GFP

注射部位：双侧黑质

注射剂量：2µL (1.0 × 10^13 vg/ml )

AAV9-PRMT9有效感染小鼠脑部

AAV9-PRMT9增强脑内PRMT9蛋白表达

研究结果分享
1、PRMT9加重MPP+诱导的SH-SY5Y细胞线粒体功能障碍和细胞凋亡
线粒体功能障碍与特发性和遗传性PD的病因密切相关，MPP⁺刺激后，共聚焦显微镜显示 PRMT9 与线粒体标记物共定位显著增强，而同家族PRMT7线粒体定位无变化；细胞总蛋白与线粒体组分中PRMT9 蛋白水平均明显升高，说明 PRMT9是PD应激下特异性向线粒体转位的分子。PRMT9过表达加剧了MPP+诱导的线粒体膜电位的降低，抑制ATP产生，并显著增加ROS的产生，而PRMT9敲低会改善以上现象。过表达PRMT9可显著增加MPP+诱导的细胞凋亡，而PRMT9的沉默抑制了MPP+导致的凋亡率。此外，PRMT9的过表达进一步加重了MPP+诱导的DA 神经元活力标志物酪氨酸羟化酶（TH）损伤，下调抗凋亡蛋白比例（Bcl2/Bax 比值降低），增强了caspase3的裂解作用。表明过表达PRMT9的细胞对MPP+诱导的细胞凋亡更敏感。

图1.PRMT9加重MPP+诱导的SH-SY5Y细胞线粒体功能障碍

2、PRMT9调控对MPTP所致的多巴胺能神经元的影响
为了进一步阐明PrMT9在PD发生发展中的潜在作用，作者构建了DA神经元特异性Prmt9敲除(Prmt9CKO)小鼠，发现PRMT9的缺失可以改善MPTP所致的运动障碍。此外，PRMT9条件基因敲除可部分逆转MPTP引起的SN和STR中TH蛋白水平的降低。透射电子显微镜结果显示，与WT小鼠相比，经MPTP处理后，PRMT9缺乏可改善线粒体超微结构的形态缺陷。以上表明PRMT9缺乏改善了MPTP所致的DA变性。接下来，作者将AAV9-hSyn-PRMT9注射到WT小鼠的黑质中以过表达PRMT9。结果表明，PRMT9的过表达显著加重了MPTP诱导的行为缺陷，并且SN和STR中TH表达的减少进一步增强。同时，与WT小鼠相比，PRMT9过表达小鼠的Bcl2/Bax比值明显降低，caspase3裂解和TUNEL阳性细胞百分率明显增加。以上数据表明，PRMT9的过表达加剧了MPTP诱导的多巴胺能变性。

图2. PRMT9的过表达加重了MPTP诱导的多巴胺能神经元的变性

3、PRMT9通过促进DUSP26蛋白酶体降解参与PD
作者进一步评估了帕金森病模型中PRMT9的蛋白水平，在MPTP和MPP+诱导的PD小鼠模型和细胞模型中，PRMT9表达上调，而DUSP26下调，二者呈显著负相关。时间顺序上，PRMT9上升早于DUSP26下降，表明PRMT9可能在PD模型中作为上游驱动因素降低DUSP26。PRMT9过表达或基因敲低对DUSP26的mRNA水平无影响，PRMT9过表达降低DUSP26蛋白水平，而敲低PRMT9则升高DUSP26。进一步实验证明，PRMT9通过DUSP26的K48连接的多泛素链促进DUSP26降解，并且通过DUSP26-p38信号轴加重了MPP+对SH-SY5Y细胞的损伤，参与PD进展。机制研究表明，PRMT9 直接与DUSP26相互作用，并催化其第29位精氨酸（R29）的甲基化，进而促进Trim32介导的DUSP26 多聚泛素化和蛋白酶体降解。因此，PRMT9 通过促进DUSP26的降解并诱导线粒体功能障碍，推动了帕金森病中的多巴胺能神经退行性变。

图3.PRMT9通过促进DUSP26蛋白酶体降解参与帕金森病

结论
本研究发现PRMT9通过泛素蛋白酶体通路负向调控DUSP26蛋白的稳定性，这在多巴胺能神经退行性变中起着关键作用。本研究还揭示了一种由精氨酸甲基化介导的线粒体功能调控新机制，重要的是，PRMT9可能成为帕金森病治疗的新靶点，针对PRMT9与DUSP26相互作用的药物干预或可为帕金森病提供一种有前景的治疗策略。