MASH肝癌免疫逃逸：GPR120-胆汁酸-NLRC5轴机制研究
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。其中，由代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）驱动的HCC发病率正快速攀升，且对免疫检查点阻断（ICB）治疗响应不佳，构成重要的临床难题。肿瘤细胞可通过代谢重编程逃避免疫监视，而MASH-HCC中持续的高脂暴露与胆汁酸代谢紊乱进一步放大了这种代谢改变。然而，肿瘤细胞如何主动利用这一过程来压制内在抗肿瘤免疫，长期以来仍不清楚。
2026年5月22日，中国科学技术大学王嘉倍团队在Cancer Letters在线发表题为“Bile Acid Retention Impairs Tumoral Antigen Presentation and Intrinsic Tumor Suppression in MASH-HCC”的研究论文，揭示GPR120信号通过驱动肿瘤细胞内胆汁酸蓄积、抑制NLRC5介导的MHC-I抗原呈递，从而帮助MASH-HCC逃逸CD8+ T细胞杀伤的机制。
南模生物为该研究提供了Gpr120-flox（Ffar4-Flox）条件性敲除小鼠（目录号：NM-CKO-2105345）。
GPR120缺失显著抑制MASH驱动肝癌的发生研究团队构建了肝细胞特异性GPR120敲除小鼠（Gpr120cko），并在MCD饮食及DEN联合高脂饮食等多种MASH-HCC模型中评估肿瘤发生。结果显示，Gpr120cko小鼠的肿瘤结节数目和肝重体重比均显著降低，并具有生存优势（图1E-H）。值得注意的是，敲除CD8+ T细胞后，GPR120缺失的保护作用随之消失（图S2C），提示其依赖完整的适应性免疫。进一步的共培养实验表明，GPR120高表达的MASH-HCC细胞对OT-I特异性CD8+ T细胞的杀伤具有内在抗性。
图. 肝细胞中 GPR120 的缺失减轻了由 MASH 驱动的肝细胞癌
GPR120经NF-κB/FXR/ABCB11轴诱导胆汁酸蓄积，抑制MHC-I表达
机制上，RNA-seq分析发现，GPR120激活后胆汁酸转运通路显著下调，其中外排泵ABCB11受到GPR120的负调控。研究团队进一步证实，GPR120通过激活NF-κB抑制FXR转录，进而下调ABCB11。ABCB11下调导致TCA等结合型胆汁酸在肿瘤细胞内蓄积，外源补充TCA可重现GPR120对MHC-I表达的抑制作用（图4G,H）。胆汁酸通过下调NLRC5这一MHC-I的重要转录激活因子，抑制MHC-I与β2M的表达，使肿瘤细胞失去抗原呈递能力。 靶向胆汁酸与抗PD-1协同，恢复MASH-HCC的免疫原性
在临床样本中，GPR120在MASH-HCC肿瘤组织高表达，并与FXR、ABCB11、NLRC5及HLA-ABC水平负相关。研究团队发现，FXR激动剂Tropifexor可上调MHC-I表达，与抗PD-1联用时协同抑制肿瘤生长，并显著扩增瘤内CD8+ T细胞、增强其效应功能（图7A-E）。此研究确立GPR120-胆汁酸-NLRC5轴为肿瘤细胞内在免疫逃逸的重要调控通路，为改善MASH-HCC免疫治疗提供了新的干预方向。
