DTA工具小鼠细胞条件性剔除：无需白喉毒素的Cre-Lox精准细胞清除方案
DTA小鼠的工作原理
DTR模型需要注射白喉毒素（DT）来激活，通过DTR受体介导的细胞死亡，而DTA（DT subunit alpha gene）则是直接表达毒素亚基A，导致细胞自主性死亡，无需外部注射DT。通过将表达DTA的flox小鼠与Cre小鼠进行配繁，实现在特定细胞中直接表达DTA，直接介导细胞的特异性剔除。
研究案例
案例一：区域星形胶质细胞特异性剔除
本研究中，作者将Aldh1L1-DTA小鼠与Pax3-Cre或Oliga2-Cre小鼠配繁后去除eGFP和STOP序列，表达DTA，实现区域星形胶质细胞特异性剔除，结果表明，区域星形胶质细胞耗竭导致神经元异常。
Fig.1 Regional astrocyte depletion results in neuronal abnormalities [1]案例二：肝细胞对造血干细胞基因组稳定性的作用
本研究中，作者为验证肝细胞对于维持造血干细胞和祖细胞（HSPC）中的基因组稳定性至关重要，构建了Alb-Cre和ROSA26-LSL-DTA小鼠。通过将两者进行交配，获得了Alb-Cre⁺/⁻ iDTA⁺/⁻小鼠，结果表明，这些小鼠的肝细胞数量在E16.5时减少了约50%，HSPC（Kit+）的数量减少了30% [2]。
Fig.2 HSPCs lack hepatocyte refuge in the early fetal liver [2]案例三：CreERT系统实现时间特异性细胞剔除
上述方法只能实现特定细胞的剔除，而无法实现特定时间的细胞剔除。如果想要在某个特定阶段研究细胞的功能，我们可以利用CreERT系统实现。
本研究中，作者将p21-CreERT2小鼠（需他莫昔芬诱导表达Cre，P小鼠）与Rosa-LSL-DTA小鼠交配获得p21-CreERT2/+;DTA/+小鼠（P/D小鼠）。P和P/D小鼠从20个月大开始每月接受两次他莫昔芬剂量注射（PD小鼠注射他莫昔芬后可实现p21高表达细胞特异性剔除）。
结果发现：
· PD小鼠中位寿命延长了79天，中位生存期提升27%
· 死亡风险降低至57%
· 小鼠的最大寿命也增加了约8.1% [3]
Fig.3 Intermittent clearance of p21ʰⁱᵍʰ cells extends both median and maximum lifespans in mice [3]DTR vs DTA：如何选择？
大家是不是疑惑在做细胞条件性剔除的时候应该选择DTR小鼠还是DTA小鼠呢？从查阅到的文献来看，目前使用DTR小鼠的更多。小编在这里也总结了两者的优缺点，大家可以根据自己的需求结合文献进行选择。
图4. DTR vs DTA优缺点对比表格
南模生物DTA工具小鼠
南模生物开发了一系列DTA工具小鼠基因修饰模型，可用于不同细胞类型的选择性剔除。部分模型见下表：
图5. 南模生物DTA工具小鼠基因修饰模型部分模型除上述品系外，南模生物在基因修饰模型的开发方面具有丰富的经验和技术平台，可根据客户需求定制各种类型的DTA工具小鼠模型。
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参考文献
[1] Tsai HH, Li H, Fuentealba LC, et al. Regional astrocyte allocation regulates CNS synaptogenesis and repair. Science. 2012;337(6092):358-362. doi:10.1126/science.1222381
[2] Guo XL, Wang YD, Liu YJ, et al. Fetal hepatocytes protect the HSPC genome via fetuin-A. Nature. 2025;637(8045):402-411. doi:10.1038/s41586-024-08307-x
[3] Wang B, Wang L, Gasek NS, et al. Intermittent clearance of p21-highly-expressing cells extends lifespan and confers sustained benefits to health and physical function. Cell Metab. 2024;36(8):1795-1805.e6. doi:10.1016/j.cmet.2024.07.006
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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。
