人源化小鼠模型助力自身免疫疾病药物研发:CD20/CTLA-4/PD-1靶点详解
在生物学研究中，你是不是经常会碰到这类问题：自身免疫疾病靶点那么多，到底哪些靶点已经有成熟的抗体药物在开发？选择人源化小鼠模型做药效评价时，怎么匹配合适的靶点品系？今天小编就为大家系统梳理自身免疫疾病的发病机制、常见疾病类型以及各靶点对应的人源化小鼠模型，方便各位小伙伴在项目设计中快速选型。
1. 自身免疫疾病概述
自身免疫疾病是一类免疫系统错误地攻击自身组织和器官的疾病。这些疾病涉及多种免疫细胞和分子，导致慢性炎症、组织损伤和功能障碍。
常见的自身免疫疾病包括：
· 系统性红斑狼疮（SLE）
· 类风湿关节炎（RA）
· 多发性硬化症（MS）
· 1型糖尿病（T1D）
· 自身免疫性甲状腺疾病（AITD）
· 自身免疫性肝炎（AIH）
· 银屑病
图1. 常见自身免疫疾病 [1]
2. 自身免疫疾病的发病机制自身免疫疾病的发病机制复杂，涉及遗传、环境、免疫调节等多个方面：
· 遗传因素 某些基因变异与自身免疫疾病的风险增加有关，如HLA基因在SLE和RA中的作用。
· 环境因素 感染、压力、化学物质等环境因素可以诱发或加重自身免疫疾病。
· 免疫调节失衡 T细胞和B细胞的异常活化、自身抗体的产生、细胞因子的失调等都可能导致自身免疫反应。
· 免疫耐受破坏 免疫系统对自身抗原的耐受性丧失，导致免疫细胞攻击自身组织。
为了开发更有效的治疗策略，研究人员致力于寻找和验证人源化靶点。构建自身免疫疾病模型并结合人源化小鼠模型开展药效评价，是验证靶点药物有效性的关键环节。以下是常见的自身免疫疾病及其相关的人源化靶点： 3.1 系统性红斑狼疮（SLE）
SLE是一种多系统受累的自身免疫疾病，表现为皮肤病变、关节炎、肾脏损害等症状。患者常伴有疲劳、发热和体重下降等全身症状。
B细胞靶点：
· CD20：靶向CD20的单克隆抗体（如利妥昔单抗，Rituximab）可以耗竭B细胞，减少自身抗体的产生。
· BAFF：B细胞激活因子（BAFF）及其受体（如BR3）是B细胞存活和增殖的关键分子，靶向BAFF的单克隆抗体（如贝利木单抗，Belimumab）可以减少B细胞的活化和自身抗体的产生。
T细胞靶点：
· CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）是一种负向调节分子，靶向CTLA-4的单克隆抗体（如阿巴西普，Abatacept）可以抑制T细胞的活化。
· PD-1：程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1/PD-L2）是免疫检查点分子，靶向PD-1的单克隆抗体（如纳武利尤单抗，Nivolumab）可以调节T细胞的活性。
3.2 类风湿关节炎（RA）
类风湿性关节炎是一种慢性、系统性的自身免疫性疾病，其主要症状集中在关节疼痛、肿胀和僵硬上，同时也伴随一系列全身性和关节外的表现。
细胞因子靶点：
· TNF-α：肿瘤坏死因子α（TNF-α）是重要的促炎细胞因子，靶向TNF-α的单克隆抗体（如英夫利昔单抗，Infliximab）可以减少炎症反应。
· IL-6：白细胞介素6（IL-6）也是重要的促炎细胞因子，靶向IL-6的单克隆抗体（如托珠单抗，Tocilizumab）可以减少炎症反应。
B细胞靶点：
· CD20：靶向CD20的单克隆抗体（如利妥昔单抗，Rituximab）可以耗竭B细胞，减少自身抗体的产生。
3.3 多发性硬化症（MS）
多发性硬化症是一种常见的中枢神经系统疾病，影响着全世界大约100万名年轻人，其中大部分是女性。它的特征是偶发性神经症状，通常伴随着固定的神经功能缺陷，残疾增加，以及30至40年龄段人群的身体衰退。
T细胞靶点：
· CD25：IL-2受体α链（CD25）是调节性T细胞（Treg）的标志物，靶向CD25的单克隆抗体（如达克拉珠单抗，Daclizumab）可以调节T细胞的活性。
· CD40L：CD40配体（CD40L）是T细胞活化的重要分子，靶向CD40L的单克隆抗体可以抑制T细胞的活化。
B细胞靶点：
· CD20：靶向CD20的单克隆抗体（如奥法木单抗，Ocrelizumab）可以耗竭B细胞，减少自身抗体的产生。
3.4 1型糖尿病（T1D）
T细胞靶点：
· CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）是一种负向调节分子，靶向CTLA-4的单克隆抗体（如阿巴西普，Abatacept）可以抑制T细胞的活化。
· CD3：CD3是T细胞表面的标志物，靶向CD3的单克隆抗体（如泰普利单抗，Teplizumab）可以调节T细胞的活性。
细胞因子靶点：
· IL-1：白细胞介素1（IL-1）是重要的促炎细胞因子，靶向IL-1的单克隆抗体（如阿那白滞素，Anakinra）可以减少炎症反应。
3.5 自身免疫性甲状腺疾病（AITD）
B细胞靶点：
· CD20：靶向CD20的单克隆抗体（如利妥昔单抗，Rituximab）可以耗竭B细胞，减少自身抗体的产生。
· BAFF：B细胞激活因子（BAFF）及其受体（如BR3）是B细胞存活和增殖的关键分子，靶向BAFF的单克隆抗体（如贝利木单抗，Belimumab）可以减少B细胞的活化和自身抗体的产生。
T细胞靶点：
· CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）是一种负向调节分子，靶向CTLA-4的单克隆抗体（如阿巴西普，Abatacept）可以抑制T细胞的活化。
3.6 自身免疫性肝炎（AIH）
T细胞靶点：
· CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）是一种负向调节分子，靶向CTLA-4的单克隆抗体（如阿巴西普，Abatacept）可以抑制T细胞的活化。
· PD-1：程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1/PD-L2）是免疫检查点分子，靶向PD-1的单克隆抗体（如纳武利尤单抗，Nivolumab）可以调节T细胞的活性。
细胞因子靶点：
· TNF-α：肿瘤坏死因子α（TNF-α）是重要的促炎细胞因子，靶向TNF-α的单克隆抗体（如英夫利昔单抗，Infliximab）可以减少炎症反应。
3.7 银屑病
T细胞靶点：
· IL-12/23：白细胞介素12/23（IL-12/23）是重要的促炎细胞因子，靶向IL-12/23的单克隆抗体（如乌司奴单抗，Ustekinumab）可以减少炎症反应。
· IL-17：白细胞介素17（IL-17）是重要的促炎细胞因子，靶向IL-17的单克隆抗体（如司库奇尤单抗，Secukinumab）可以减少炎症反应。
B细胞靶点：
· CD20：靶向CD20的单克隆抗体（如利妥昔单抗，Rituximab）可以耗竭B细胞，减少自身抗体的产生。
4. 南模生物自身免疫疾病模型相关品系
南模生物针对自身免疫疾病研究，开发了多种人源化小鼠模型及免疫学研究小鼠品系，覆盖上述主要靶点，为抗体药物的药效评估和安全性评价提供支持。
如您有相关自身免疫疾病模型的验证数据咨询需求，或需要定制各类免疫学研究小鼠，欢迎咨询南模生物技术支持。
微信公众号「南模生物 SMOC」在线咨询 📞 拨打 400-728-0660 🔗 点击文末「阅读原文」
参考文献
Wang L, Wang FS, Gershwin ME. Human autoimmune diseases: a comprehensive update. J Intern Med. 2015 Oct;278(4):369-95.
Pan Q, Gong L, Xiao H, et al. Basophil Activation-Dependent Autoantibody and Interleukin-17 Production Exacerbate Systemic Lupus Erythematosus. Front Immunol. 2017 Mar 27;8:348.
McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2011 Dec 8;365(23):2205-19.
Rudick RA, Cohen JA, Weinstock-Guttman B, et al. Management of multiple sclerosis. N Engl J Med. 1997 Nov 27;337(22):1604-11.
Van Belle TL, Coppieters KT, Von Herrath MG. Type 1 diabetes: etiology, immunology, and therapeutic strategies. Physiological reviews, 2011, 91(1): 79-118.
Wang B, Shao X, Song R, et al. The Emerging Role of Epigenetics in Autoimmune Thyroid Diseases. Front Immunol. 2017 Apr 7;8:396.
Mieli-Vergani G, Vergani D, Czaja AJ, et al. Autoimmune hepatitis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Apr 12;4:18017.
Armstrong AW, Read C. Pathophysiology, Clinical Presentation, and Treatment of Psoriasis: A Review. JAMA. 2020 May 19;323(19):1945-1960.
关于我们
上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。
