泛癌种ADC药物开发理想靶标TROP2靶点的结构、信号通路与靶向治疗

大家好，这里是小编。

做实体瘤药物研发的小伙伴，对ADC（抗体-药物偶联物）一定不陌生。而说到ADC领域除HER2之外受关注度极高的靶点，TROP2绝对是绕不开的名字。

为什么？因为TROP2是一个"泛癌种"靶点——它在正常组织中不表达或低表达，却在胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌等多种实体瘤中过表达，而且位于细胞表面、能被抗体有效识别，简直是ADC的理想靶标。

从吉利德的戈沙妥珠单抗，到第一三共/阿斯利康的Dato-DXd，再到科伦博泰/默沙东的SKB264，全球多家药企围绕TROP2密集布局。本期，小编就给大家系统聊一聊这个"当红"靶点的结构、功能、在肿瘤发展中的作用以及靶向药物研发进展。

1. TROP2靶点简介
人滋养层细胞表面抗原2（TROP2）是一种由肿瘤相关钙离子信号转导子2（TACSTD2）基因编码的跨膜糖蛋白，由323个氨基酸组成。

· 蛋白结构

TROP2包含以下结构域：
疏水性前导肽
细胞外结构域
跨膜结构域

胞质尾区——存在高度保守的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）结合序列和酪氨酸、丝氨酸磷酸化位点，对信号转导具有重要作用

图1. TROP2蛋白的结构[1]

· 表达特征
TROP2在正常组织中不表达或低表达，但在多种恶性肿瘤中过表达，如胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌等。并且，其过表达往往与不良预后和转移风险增加相关。

TROP2通过调节钙离子信号通路和细胞周期蛋白的表达，减少纤维连接蛋白的粘附，促进肿瘤细胞的生长、增殖和转移，这使其成为肿瘤治疗的理想靶点。

图2. TROP2在不同肿瘤中的表达情况[1]

2. TROP2在肿瘤发生发展中的作用
TROP2在肿瘤中的作用主要体现在两个方面：

· 促进肿瘤细胞生长和增殖
在许多癌种中，TROP2会刺激肿瘤细胞生长和增殖，这一过程有赖于ERK/MAPK通路。ERK属于MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路的亚家族，是将信号从表面受体传导至细胞核的关键。TROP2通过调节ERK/MAPK通路下游的细胞周期基因转录，进而介导细胞周期进程，参与肿瘤细胞的增殖和转移。

此外，TROP2还能调控多个信号通路，如PI3K/AKT通路和钙离子信号通路等，通过多种作用机制促进细胞增殖。

· 促进肿瘤的转移
TROP2可富集细胞膜上的RACK1，减少纤连蛋白与整合素β-1之间的结合，进而激活整合素β1-RACK1-Src/FAK信号传递轴，降低肿瘤细胞黏附作用，促进肿瘤细胞侵袭和转移。

值得注意的是，在不同癌种中，TROP2对于EMT（上皮-间充质转化）的效果并不一致：

在胃癌中，TROP2能够促进EMT转化

在子宫内膜癌细胞中，则观察到TROP2对EMT的抑制作用

图3. TROP2介导的信号通路[3]

3. 南模生物TROP2相关模型资源
聊完了TROP2的生物学基础和药物研发进展，搞ADC研发的小伙伴可能最关心：有没有好用的动物模型和细胞系来做药效评价？

南模生物长期致力于药物靶点人源化模型研究，自主研发了TROP2靶点人源化细胞系和小鼠模型，为相关药物的药效评估和安全性评价提供了有力的工具，详细信息见下表。

南模生物TROP2靶点人源化细胞系和小鼠模型* 动物状态以实际咨询为准。

MC38-hTROP2细胞系验证数据

Fig1. Expression of hTROP2 in MC38-hTROP2 cells cultured in vitro.

Fig2. In vivo validation of MC38-hTROP2 in C57BL/6 mice.

C57BL/6 mice were inoculated with MC38-hTROP2 subcutaneously at 1×10⁶ cells/mouse inoculum for tumor development.

Fig3. Expression of hTROP2 in tumors after in vivo growth of MC38-hTROP2 cells in wild type C57BL/6 mice.

hTROP2小鼠验证数据

Fig4. Expression characterization of hTROP2 in female hTROP2 KI mice.

Fig5. Expression characterization of hTROP2 in male hTROP2 KI mice.

Fig6. Detection of hTROP2 expression in cervix and kidney in heterozygous hTROP2 knockin mice by IHC.

Abbr. HE, heterozygous; WT, wild type.

南模生物深耕基因编辑领域，提供全方位模式生物服务，包括基因修饰成品模型供应、个性化模型定制、饲养繁育、表型分析、药效评价等，满足不同实验室需求。

如果你对TROP2人源化小鼠、细胞系或其他基因修饰模型感兴趣，欢迎随时联系我们咨询。下期小编将继续为大家带来更多热门靶点解析，敬请期待！

关于我们
上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。

微信公众号「南模生物 SMOC」在线咨询 📞 拨打 400-728-0660 🔗 点击文末「阅读原文」

参考文献：
[1] Liao S, Wang B, Zeng R, et al. Recent advances in trophoblast cell-surface antigen 2 targeted therapy for solid tumors. Drug Dev Res. 2021;82(8):1096-1110.

[2] Wen Y, Ouyang D, Zou Q, et al. A literature review of the promising future of TROP2: a potential drug therapy target. Ann Transl Med. 2022;10(24):1403.

[3] Qiu S, Zhang J, Wang Z, et al. Targeting Trop-2 in cancer: Recent research progress and clinical application. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2023;1878(4):188902.