FcRn（新生儿Fc受体）的结构、功能与药物开发价值

FcRn（新生儿Fc受体）是延长IgG抗体和白蛋白半衰期的关键靶点。通过pH依赖性结合机制，FcRn保护IgG和白蛋白免受溶酶体降解，使其血清半衰期延长至数周。利用FcRn循环途径开发长效生物药、通过阻断FcRn清除自身抗体治疗自身免疫疾病，已成为当前药物研发的热点方向。南模生物提供hFcRN单靶点、hALB/hFcRN双靶点及免疫缺陷背景的FcRn人源化大小鼠模型，助力抗体药物和白蛋白融合药物的临床前药代动力学评估，为研发者提供更精准、更具生理相关性的评估工具。

在生物药物研发中，你是不是经常会遇到这样的难题：多肽药物活性很好，但半衰期太短，患者需要频繁给药？抗体药物设计得很精巧，但在体内"待不住"，药效难以持久？

自1922年胰岛素首次用于治疗1型糖尿病以来，多肽药物凭借其显著的活性、高选择性和低毒性，已成为药物研发的重要支柱。然而，半衰期短这一顽疾，始终困扰着研发者。

有意思的是，生物体内的白蛋白（Albumin）和免疫球蛋白G（IgG）却能在血液中"长寿"——它们的秘密武器，就是一个叫新生儿Fc受体（FcRn）的分子。FcRn通过独特的循环途径，帮助这些蛋白质逃脱降解，延长血液中的停留时间。

本期，小编就带大家系统了解FcRn的结构、功能与药物开发价值。
1. FcRn是什么？
新生儿Fc受体（FcRn）是一种主要组织相容性复合体（MHC）I类分子，由FCGRT基因编码的α链和β-2-微球蛋白（β2m）组成的异二聚体。

FcRn的核心功能：结合、转运和回收IgG与白蛋白，保护它们免受溶酶体降解。
正是因为这种选择性循环机制：

• gG的血清半衰期远超其他抗体类别，可达数周
• 白蛋白的半衰期同样长达数周，成为血浆中最稳定、最丰富的蛋白之一

2. FcRn在哪里表达？
尽管名字里带"新生儿"三个字，FcRn其实在人的一生中都有表达，且广泛分布于各类组织和细胞中。

• 主要表达部位：内皮细胞

特别是皮肤、肌肉的大血管床以及肝脏中的内皮细胞。

• 免疫细胞

包括巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞（DC）和B细胞等。

• 上皮细胞

如肠上皮细胞、支气管和肺泡上皮细胞等黏膜表面。

3. FcRn如何与IgG和白蛋白结合？
3.1 FcRn与IgG的结合机制
FcRn与IgG的Fc区域的CH2-CH3铰链区结合，这个区域也是葡萄球菌蛋白A、链球菌蛋白G和类风湿因子的结合位点，是Fc的一个多功能区域。

关键特征：pH依赖性结合
FcRn与Fc之间存在疏水相互作用，但这种相互作用只有在酸性pH下两个分子之间形成盐桥时才会稳定：

• 酸性环境（pH 6.0）：FcRn与IgG紧密结合
• 中性环境（pH 7.4，血液）：FcRn释放IgG

3.2 FcRn与白蛋白的结合机制
FcRn与血清白蛋白（Serum Albumin, SA）的结合机制与IgG相同，同样为pH依赖性。这意味着白蛋白也能通过FcRn介导的循环途径避免降解。

4. FcRn的生理功能有哪些？
4.1 围产期免疫转移
FcRn最初是在新生大鼠的肠道中被发现的。它将乳汁中的母体IgG通过肠上皮细胞转运到新生儿血液中，使新生儿获得被动体液免疫。在人类中，FcRn由胎盘合体滋养层表达，将母体IgG从母体循环转运到胎儿毛细血管，为胎儿提供产前免疫保护。
 

4.2 维持IgG与白蛋白的稳态
FcRn在整个生命周期中的核心作用是通过内吞作用保护IgG与白蛋白免受溶酶体降解。目前证据表明：

• 血管内皮是FcRn保护IgG的主要部位
• FcRn敲除小鼠中，白蛋白的血浆浓度约为正常小鼠的一半

4.3 启动黏膜免疫应答
研究表明，FcRn通过捕获管腔内的IgG-抗原复合物，将其穿过上皮细胞转运至固有层树突状细胞处，进一步激活CD4⁺ T细胞应答，启动针对肠道内细菌病原体的特异性免疫应答。

4.4 参与抗肿瘤免疫监视
树突状细胞中FcRn的表达对激活肿瘤反应性CD8⁺ T细胞和细胞因子分泌至关重要。

5. 利用FcRn开发药物的两大策略
策略一：延长治疗性抗体的半衰期
利用FcRn介导IgG和白蛋白再循环的原理，延长治疗性抗体的半衰期、减少给药频率，已成为新一代治疗性抗体开发的主要方向。常用方法：

• 药物与IgG的Fc融合

• 药物与白蛋白融合

• 药物与经提升FcRn结合力改造的Fc/白蛋白融合

这些策略可显著改善药物的药代动力学特性。

策略二：靶向FcRn治疗自身免疫疾病

自身免疫疾病的发病机制之一是体液免疫紊乱导致自身抗体增多。许多临床研究证明，干预性清除自身抗体可有效控制疾病进展。

由于FcRn延长IgG半衰期的机制同样适用于自身抗体，通过阻止Fc与FcRn的结合，可加快自身抗体在体内的清除，从而达到治疗目的。

6. 南模生物FcRn人源化模型——更精准的药物评估工具
6.1 野生型小鼠的局限
野生型小鼠源FcRn（mFcRn）与人源IgG的亲和力高于人源FcRn（hFcRn）与人源IgG的亲和力。这导致：

• 借助野生型小鼠预测人体药代动力学（PK）变化的准确性较差
• 削弱了小鼠作为评估人类抗体药代动力学模型的相关性

6.2 南模生物的解决方案
南模生物自主开发了一系列FcRn相关靶点人源化大小鼠模型，解决了野生型大小鼠在抗体药物评估方面的局限，助力药物临床前评估。

• hFcRN 单靶点模型

适用于评估IgG类抗体药物的药代动力学。

• hALB/hFcRN 双靶点模型

针对人血清白蛋白（HSA）结合药物的评估。hFcRN单靶点模型存在局限——小鼠源白蛋白（MSA）对人源FcRn的亲和力增加，内源性MSA可能竞争人源FcRn受体，降低了与人类生理条件的相关性。南模生物推出的hALB/hFcRN双靶点大小鼠模型，为基于HSA的药物临床前研究提供了更具生理相关性的模型。

• 免疫缺陷背景的 hFcRN 模型（M-NSG背景）

人源抗体在免疫健全的小鼠体内可能出现抗药抗体（ADA）现象，影响药物半衰期评估的准确性。在M-NSG小鼠背景上开发的具有免疫缺陷的FcRn人源化小鼠，可有效规避ADA干扰，增加实验准确性。

6.3 验证数据
hFcRN 小鼠验证：

图7. Ustekinumab 和 Briakinumab在hFCRN小鼠上的药代动力学验证。（数据由合作客户提供）

hALB/hFcRN 大鼠验证：

图9. hALB/hFCRN 大鼠体内受试药物的血药浓度曲线。

关键标志物：CD14⁺、CD16⁺；根据CD16表达水平可进一步分为不同亚型（经典型、中间型、非经典型）。

cRn作为IgG和白蛋白的"护送者"，不仅在生理免疫中发挥关键作用，更为药物研发提供了延长半衰期、提升疗效的创新思路。

无论是开发长效生物药，还是清除自身抗体治疗自身免疫疾病，FcRn都是不可忽视的关键靶点。阅读更多技术文章。

南模生物的FcRn人源化模型系列，为研究者提供了更接近人体生理条件的评估工具，让临床前研究更精准、更可靠。如果您正在进行抗体药物或白蛋白融合药物的研发，欢迎联系我们！

关于我们
上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。

Reference：
[1] Rudnik-Jansen I, Howard KA. FcRn expression in cancer: Mechanistic basis and therapeutic opportunities. J Control Release. 2021;337:248-257. doi:10.1016/j.jconrel.2021.07.007

[2] Qi T, Cao Y. In Translation: FcRn across the Therapeutic Spectrum. Int J Mol Sci. 2021;22(6):3048. Published 2021 Mar 17. doi:10.3390/ijms22063048

[3] Roopenian DC, Akilesh S. FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age. Nat Rev Immunol. 2007;7(9):715-725. doi:10.1038/nri2155

[4] Sand KMK, Bern M, Nilsen J, Noordzij HT, Sandlie I and Andersen JT (2015) Unraveling the interaction between FcRn and albumin: opportunities for design of albumin-based therapeutics. Front. Immunol. 5:682. doi: 10.3389/fimmu.2014.00682