文献解读：菌群-雄激素介导的肠-脑轴调控新通路的发现
2026年6月2日正式发表在国际权威期刊《Nature Neuroscience》，由 Valentina N. Lagomarsino、Ariel Robinson、Meenakshi Rao 等多位科研人员共同完成的“Microbial reactivation of host androgens directs enteric neuronal regulation of gut motility”，主要研究单位包括美国波士顿儿童医院与哈佛医学院、北卡罗来纳大学教堂山分校、加拿大拉瓦尔大学等多家知名科研机构。该研究聚焦肠道菌群、雄激素与肠神经系统的互作关系，系统揭示了一套全新的生理调控机制：肠道微生物可通过分泌 β- 葡萄糖醛酸酶（GUS），将宿主排泄至肠腔的无活性雄激素重新激活；活化后的雄激素通过结合结肠 NOS1 阳性肠神经元、脊髓 Scn10a 阳性传入神经元表面的雄激素受体，精准调控结肠正常蠕动。研究同时证实，青春期会同步重塑宿主雄激素水平与肠道菌群的酶系特征，而抗生素引发的菌群紊乱会阻断这一激素活化通路，进而造成肠道动力异常。该成果阐明了微生物 - 激素 - 外周神经三者联动的作用模式，不仅补充了宿主与肠道微生物互作的理论体系，也为临床抗生素相关肠功能紊乱等疾病提供了全新的机制解释与研究方向。
01、研究方法
本研究综合运用动物模型、形态检测、分子生化、组学分析与体外实验等多种技术，主要方法如下：
1.1 动物模型构建：构建细胞特异性雄激素受体（AR）条件敲除小鼠、去势/假手术小鼠、青春期前后小鼠、抗生素菌群耗竭小鼠、雄激素缓释植入小鼠五大模型，分别用于细胞功能验证、激素干预、菌群干预研究。
1.2 形态与功能检测：采用免疫荧光染色观察蛋白表达分布，结合离体肠道成像、整体胃肠动力检测评价肠道蠕动特征；通过脏器称重辅助判断激素与菌群紊乱表型。
1.3 分子与生化实验：利用质谱、酶联免疫法检测各类雄激素及结合态产物含量；体外重组蛋白实验验证酶功能；qPCR 验证菌群丰度变化。
1.4 宏基因组测序：分析小鼠与人类粪便微生物基因组成，聚焦功能基因的差异变化。
1.5 局部干预实验：通过结肠腔内定向灌注活性 / 灭活蛋白，实现肠道局部功能干预。
1.6 统计学分析：采用多种统计方法完成组间差异与相关性分析
02、研究内容
2.1 雄激素调控结肠神经 - 肌肉环路
本部分探究雄激素受体在结肠各类细胞中的分布，以及不同细胞对肠道蠕动的调控作用。实验结果表明，结肠壁平滑肌细胞、成纤维样细胞、肠神经元、脊髓传入神经元均存在雄激素受体，但不同细胞的功能贡献存在明显差异。雄激素受体在结肠肠神经元中呈现区域差异，在远端结肠表达更显著；同时小鼠肠内表达雄激素受体的神经元几乎均为 NOS1⁺抑制性神经元，胆碱能神经元不表达该受体。
从发育特征来看，青春期前小鼠肠神经元几乎不表达雄激素受体，进入青春期后该受体开始稳定表达；通过去势手术移除内源雄激素后，肠神经元的雄激素受体随之消失，证明雄激素是受体表达的必要条件。
细胞特异性敲除实验显示，敲除平滑肌、成纤维样细胞的雄激素受体后，肠道蠕动未出现异常；仅敲除 NOS1⁺肠神经元或脊髓 Scn10a⁺传入神经元的雄激素受体，就会造成肠道蠕动减慢。离体结肠功能检测进一步证实，NOS1⁺神经元缺失雄激素信号后，肠道舒张功能出现缺陷。
结论：雄激素主要通过 NOS1⁺肠神经元与 Scn10a⁺脊髓传入神经元调控肠道蠕动，平滑肌与成纤维样细胞不参与该调控过程。
图1：雄激素信号作用于 Nav1.8 阳性传入神经元与 NOS1 阳性肠神经元，是维持肠道正常蠕动的必要条件
2.2 菌群耗竭对雄激素与肠道功能的影响
利用抗生素清除小鼠肠道菌群，观察菌群缺失后的连锁生理变化。实验发现，抗生素处理会造成小鼠菌群总量下降、盲肠形态改变，同时伴随肠道蠕动减弱、排便量减少。菌群耗竭还会导致小鼠循环雄激素水平降低，雄激素依赖的脏器出现萎缩；肠神经元上的雄激素受体表达大幅下降，NOS1⁺神经元也出现表达异常。
相关性分析可看出，循环雄激素水平与肠道蠕动、排便功能存在正向关联。
结论：肠道菌群缺失会造成宿主雄激素水平下降、肠神经元雄激素信号受损，最终引发肠道动力障碍。
图2：抗生素清除肠道菌群，会降低循环雄激素水平并诱发肠道动力障碍
2.3 雄激素是菌群调控肠道蠕动的必要条件
从发育阶段、激素缺失、外源激素回补三个维度，验证雄激素在菌群调控通路中的核心地位。首先对比青春期前后小鼠：青春期前小鼠自身雄激素水平偏低，使用抗生素清除菌群后，肠道蠕动不会发生改变。其次对比去势小鼠与正常小鼠：正常小鼠经抗生素处理后蠕动减慢，而完全去除内源雄激素的去势小鼠，菌群耗竭也无法进一步影响肠道运动。
后续开展外源雄激素回补实验：对菌群耗竭小鼠植入缓释雄激素制剂，小鼠循环雄激素水平回升，肠神经元的雄激素受体表达得以恢复，肠道蠕动与排便功能也得到明显改善。即便长期使用抗生素造成菌群持续缺失，补充雄激素依旧可以逆转肠神经元的信号缺陷。
结论：肠道菌群对肠道蠕动的调控作用，必须依赖机体雄激素才能实现；补充外源雄激素，可有效缓解菌群缺失引发的肠功能异常。
图3：激素是肠道菌群调控肠道蠕动的必要条件，补充雄激素可部分恢复菌群缺失造成的肠功能损伤
2.4 青春期重塑肠道菌群功能、菌群 GUS 酶激活雄激素
结合小鼠与人类样本的宏基因组分析、体外酶实验、结肠局部干预实验，锁定菌群调控雄激素的关键分子。粪便宏基因组结果显示，从青春期前过渡到青春期后，肠道菌群的物种组成变化较小，但菌群中β- 葡萄糖醛酸酶（GUS） 相关基因的组成与丰度发生明显改变，青春期个体的菌群整体 GUS 酶活性更高，这一规律在小鼠与健康人群中均成立。
体外实验证实，大肠杆菌来源的 GUS 酶可以有效分解无活性的雄激素葡糖醛酸苷，释放出活性雄激素。针对菌群耗竭小鼠开展结肠局部干预：向肠腔灌注灭活 GUS 酶时，肠神经元的雄激素受体、NOS1 表达依旧异常；灌注活性 GUS 酶后，即便小鼠全身循环雄激素未发生改变，肠神经元的相关蛋白表达也能完全恢复。同时实验证实，菌群耗竭仅会下调 NOS1 蛋白表达，并不会造成神经元死亡。
结论：青春期会重塑肠道菌群的 GUS 酶基因谱；肠道菌群分泌的 GUS 酶是局部活化雄激素的核心分子，仅在结肠局部补充活性 GUS 酶，即可恢复肠神经元的雄激素信号。
图4：青春期伴随粪便微生物 GUS 酶谱改变，微生物 GUS 酶可重新激活雄激素并调控肠神经元信号
03 创新点
3.1 发现全新的宿主 - 微生物互作模式
以往肠道菌群研究多聚焦短链脂肪酸、胆汁酸等常规代谢产物，本研究首次证实肠道菌群可通过分泌 GUS 酶，重新激活宿主排泄的失活雄激素，建立起 “肠道菌群 - GUS 酶 - 雄激素 - 肠神经元” 的全新调控通路，打通微生物、内分泌、神经三大系统的关联。
3.2 区分全身循环激素与局部激素的功能差异
研究发现肠道神经元优先响应结肠局部被 GUS 酶活化的雄激素；长期菌群缺失时，机体可代偿恢复血液中的雄激素水平，但无法修复肠神经功能，打破了仅依靠循环激素判断组织功能的传统认知。
3.3 明确青春期对调控网络的塑造作用
证实青春期不只是提升宿主内源雄激素水平，还会同步改变肠道菌群的 GUS 酶功能，二者协同诱导肠神经元表达雄激素受体，阐明了发育阶段对该生理通路的决定性作用。
3.4 解析临床常见不良反应的新机制
从菌群 - 酶 - 激素 - 神经的角度，解释了临床使用广谱抗生素后易出现肠道功能紊乱的底层原因，为功能性胃肠疾病提供了新的研究方向与干预靶点。
04、启发
4.1 科研思维：打破单一研究领域壁垒
肠道生理是多系统协同作用的结果，本研究融合微生物学、内分泌学、神经生物学开展交叉研究，提示复杂生理机制的探索，需要跳出单一学科的局限，树立整体研究思维。
4.2 实验设计：遵循 “缺失 - 回补” 的经典验证逻辑
研究依次采用菌群缺失、激素缺失、酶缺失模型，再分别进行激素回补、酶局部回补，搭配多层级对照、多技术交叉验证，实验逻辑严谨，是机制类研究可参考的标准范式。
4.3 局部微环境：重视组织局部信号的独立功能
相较于全身循环信号，肠道局部微环境中的激素、代谢物具备独特且关键的生理功能，后续研究需要区分全身指标与局部组织指标，避免片面解读实验结果。
4.4 临床转化：基础研究对接临床实际问题
本研究围绕抗生素相关肠功能紊乱这一临床常见现象开展机制挖掘，让基础研究具备明确的转化价值，启发基础科研可以更多立足临床痛点设计课题。
4.5 方向拓展：延伸菌群与类固醇激素的研究边界
研究证实 GUS 酶可作用于雄激素与雌激素，提示肠道菌群可广泛调控各类性激素，可基于菌群水解酶与类固醇激素的互作关系，向代谢病、内分泌病、神经疾病等方向拓展研究。
4.6 研究反思：客观看待研究边界
本研究主要以雄性小鼠为模型，雌雄个体的差异、不同菌种 GUS 酶的功能区别未深入探究，提醒科研工作者得出核心结论后，需客观梳理研究局限性，循序渐进开展后续补充研究。
参考文献：agomarsino, V.N., Robinson, A., Mitchell, P.E. et al. Microbial reactivation of host androgens directs enteric neuronal regulation of gut motility. Nat Neurosci (2026). https://doi.org/10.1038/s41593-026-02321-0
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