体内碱基编辑技术助力靶向治疗神经发育障碍改善自闭症样行为

摘要
由染色质重塑基因突变导致的神经发育障碍（如Snijders Blok-Campeau综合征，SNIBCPS）目前缺乏针对性治疗方法。2026年2月，上海交通大学仇子龙团队联合复旦大学程田林团队、上海交通大学医学院附属新华医院李斐团队在《Nature》期刊发表 了题为：In vivo base editing of Chd3 rescues behavioural abnormalities in mice 的研究论文。

研究首次通过构建人源化小鼠模型，利用新型腺嘌呤碱基编辑器（TeABE）并在出生后通过静脉注射双AAV载体递送至大脑，成功修正了致病突变，恢复了CHD3蛋白水平，改善了小鼠的自闭症样行为及认知缺陷。此外，在非人灵长类动物中通过鞘内注射同样实现了高效的脑内碱基编辑，为该技术的临床转化提供了可行性依据。

 一、研究背景
Snijders Blok-Campeau综合征（SNIBCPS）是一种由CHD3基因致病性突变引起的常染色体显性遗传病，主要特征包括全面发育迟缓、智力障碍、语言障碍、运动功能缺陷，并常伴有自闭症谱系障碍（ASD）。多数病例由单核苷酸突变导致，目前缺乏有效的病因学治疗手段。

CRISPR-Cas9技术虽能进行基因编辑，但其引起的DNA双链断裂可能带来基因组损伤风险。碱基编辑作为新一代基因编辑工具，可无需切断DNA双链即实现单个碱基的精确转换（如A•T→G•C），在多种遗传病小鼠模型中已展现出治疗潜力，但用于出生后神经发育障碍的治疗尚未得到验证。

 二、研究方法

（一）动物模型构建
研究团队构建了携带Chd3\(^{hR1025W/+}\)突变的人源化小鼠模型，该模型重现了SNIBCPS的关键特征，包括CHD3蛋白水平降低、社交行为异常、认知缺陷及运动协调障碍。

（二）碱基编辑器设计与递送
开发了一种新型腺嘌呤碱基编辑器——TeABE（TadA嵌入的ABE），具有高特异性、低旁观者编辑活性的特点。采用双腺相关病毒（dual AAV）系统包裹TeABE，通过静脉注射实现全脑递送。

（三）非人灵长类动物实验
通过鞘内注射方式将AAV9递送的TeABE注入非人灵长类动物体内，评估其脑内转导效率和编辑重建效果。

三、主要结果

（一）高效精确的体内碱基编辑  
在 Chd3hR1025W/+小鼠模型中，静脉注射双AAV递送的TeABE后，多个皮层和海马区均实现了高效且特异性的A•T→G•C校正，旁观者编辑活性极低。
 

（二）蛋白水平与行为表型恢复  
经过碱基编辑治疗的小鼠，其脑内CHD3蛋白水平恢复正常，同时观察到认知能力显著改善，自闭症样行为（如社交缺陷、重复刻板行为）和运动功能异常均得到缓解。

（三）非人灵长类动物中的可行性验证  
在非人灵长类动物中，鞘内注射双AAV递送的TeABE实现了广泛的神经元转导和高效的碱基编辑器重建，未报告明显毒性反应，支持了该策略向临床转化的潜力。

四、结论与展望
该研究首次证明：
- 出生后大脑中实施精确的单碱基编辑仍可有效恢复CHD3蛋白剂量和功能，逆转SNIBCPS相关神经行为表型；
- 体内碱基编辑是治疗CHD3相关神经发育疾病（如SNIBCPS）的可行策略；
- 该策略为其他单基因神经发育障碍的治疗提供了通用性框架。

未来研究需进一步评估碱基编辑的长期安全性、脱靶效应及在更大动物模型中的表现，但当前结果无疑为遗传性神经发育障碍的病因学治疗开辟了新路径。

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