利用PSMA/GRPR双靶点¹¹¹In探针SPECT显像前列腺癌
摘要
前列腺癌存在 PSMA 与 GRPR 靶点异质性，单靶点显像存在局限。本研究通过引入苯丙氨酸、缩短 PEG 连接臂，设计合成三种 PSMA/GRPR 双异二聚体探针，采用 ¹¹¹In 标记并经 SPECT 分子影像评价性能。筛选出的 BQ7812 探针（PEG₂ + 苯丙氨酸）PSMA 亲和力较母体 BQ7800 提升约 9 倍，肿瘤摄取提升 2 倍（16.1 %ID/g），肾脏摄取相应升高（64.9 %ID/g），体内代谢快、3h 靶本比优异。该研究为前列腺癌双靶点精准分子显像提供了优化设计策略。
图1：论文封面概要
方法
采用固相合成法，以 RM26（GRPR 拮抗剂）和尿素类 PSMA 抑制剂为靶向基团，通过不同连接臂设计合成三种异二聚体（BQ7810、BQ7812、BQ7813），经 ¹¹¹In 标记（25 MBq/nmol，放射化学纯度 >99%）并评估标记稳定性。采用 PC3（GRPR⁺）、LNCaP（PSMA⁺）及双阳性 PC3-pip 细胞开展体外亲和力与特异性实验；构建 PC3-pip 荷瘤 BALB/c nu/nu 小鼠模型，进行离体生物分布与 nanoScan SPECT/CT 活体成像，对比探针靶向能力与体内药代特征。
分子影像设备应用
采用 美迪索 nanoScan SPECT/CT 小动物成像系统，设置 ¹¹¹In 特征能窗采集；CT 用于解剖定位与衰减校正，SPECT 经迭代重建后融合配准。通过感兴趣区定量分析肿瘤及关键脏器放射性摄取，动态评估探针体内富集与清除规律。
分子影像设备实验结果
SPECT/CT 显像显示 ¹¹¹In-BQ7812 在注射后 1h 即可清晰显示 PC3-pip 移植瘤（PSMA⁺/GRPR⁺，16.1 %ID/g）及肾脏（64.9 %ID/g），胰腺因 GRPR 内源性表达亦见生理性摄取（图2A）。联合注射未标记 PSMA-11 与 NOTA-PEG₄-RM26 后，肿瘤信号几乎完全消失，肾脏及胰腺摄取显著降低，验证了探针对 PSMA 与 GRPR 的双靶点特异性（图2B）。注射后 3h 显像显示：血液及非靶器官背景信号显著降低，肿瘤成像对比度达到最佳，肿瘤/肌肉比 >10（图2C）。
图 2（原文 Fig.5）：SPECT/CT 对比显像，展示探针靶向特异性及阻断后信号变化。
研究结果
引入苯丙氨酸并缩短 PEG 连接臂的 BQ7812，PSMA 亲和力较母版探针提升约9倍；肿瘤摄取、肾脏蓄积均提升 2 倍，体外稳定性优异。双靶点特异性强，血液清除迅速，3 小时肿瘤与正常组织比值达到理想显像水平（图 3）。
图 3（原文 Fig.4）：探针不同时间体内生物分布柱状图，体现肿瘤高摄取与快速清除特征
研究结论
连接臂结构修饰可显著提升双靶点探针 PSMA 结合能力，¹¹¹In-BQ7812 兼具高特异性、高肿瘤摄取与良好体内药代动力学。基于 SPECT 的双靶点分子显像可克服前列腺癌靶点异质性，为前列腺癌精准影像诊断及后续诊疗探针研发提供优化设计思路（图 4）。
图 4（原文 Fig.1）：三种异二聚体探针化学结构对比，展示连接臂修饰设计差异
原文出处DOI：10.3390/pharmaceutics12070614
前列腺癌存在 PSMA 与 GRPR 靶点异质性，单靶点显像存在局限。本研究通过引入苯丙氨酸、缩短 PEG 连接臂，设计合成三种 PSMA/GRPR 双异二聚体探针，采用 ¹¹¹In 标记并经 SPECT 分子影像评价性能。筛选出的 BQ7812 探针（PEG₂ + 苯丙氨酸）PSMA 亲和力较母体 BQ7800 提升约 9 倍，肿瘤摄取提升 2 倍（16.1 %ID/g），肾脏摄取相应升高（64.9 %ID/g），体内代谢快、3h 靶本比优异。该研究为前列腺癌双靶点精准分子显像提供了优化设计策略。
图1：论文封面概要
方法
采用固相合成法，以 RM26（GRPR 拮抗剂）和尿素类 PSMA 抑制剂为靶向基团，通过不同连接臂设计合成三种异二聚体（BQ7810、BQ7812、BQ7813），经 ¹¹¹In 标记（25 MBq/nmol，放射化学纯度 >99%）并评估标记稳定性。采用 PC3（GRPR⁺）、LNCaP（PSMA⁺）及双阳性 PC3-pip 细胞开展体外亲和力与特异性实验；构建 PC3-pip 荷瘤 BALB/c nu/nu 小鼠模型，进行离体生物分布与 nanoScan SPECT/CT 活体成像，对比探针靶向能力与体内药代特征。
分子影像设备应用
采用 美迪索 nanoScan SPECT/CT 小动物成像系统，设置 ¹¹¹In 特征能窗采集；CT 用于解剖定位与衰减校正，SPECT 经迭代重建后融合配准。通过感兴趣区定量分析肿瘤及关键脏器放射性摄取，动态评估探针体内富集与清除规律。
分子影像设备实验结果
SPECT/CT 显像显示 ¹¹¹In-BQ7812 在注射后 1h 即可清晰显示 PC3-pip 移植瘤（PSMA⁺/GRPR⁺，16.1 %ID/g）及肾脏（64.9 %ID/g），胰腺因 GRPR 内源性表达亦见生理性摄取（图2A）。联合注射未标记 PSMA-11 与 NOTA-PEG₄-RM26 后，肿瘤信号几乎完全消失，肾脏及胰腺摄取显著降低，验证了探针对 PSMA 与 GRPR 的双靶点特异性（图2B）。注射后 3h 显像显示：血液及非靶器官背景信号显著降低，肿瘤成像对比度达到最佳，肿瘤/肌肉比 >10（图2C）。
图 2（原文 Fig.5）：SPECT/CT 对比显像，展示探针靶向特异性及阻断后信号变化。研究结果
引入苯丙氨酸并缩短 PEG 连接臂的 BQ7812，PSMA 亲和力较母版探针提升约9倍；肿瘤摄取、肾脏蓄积均提升 2 倍，体外稳定性优异。双靶点特异性强，血液清除迅速，3 小时肿瘤与正常组织比值达到理想显像水平（图 3）。
图 3（原文 Fig.4）：探针不同时间体内生物分布柱状图，体现肿瘤高摄取与快速清除特征研究结论
连接臂结构修饰可显著提升双靶点探针 PSMA 结合能力，¹¹¹In-BQ7812 兼具高特异性、高肿瘤摄取与良好体内药代动力学。基于 SPECT 的双靶点分子显像可克服前列腺癌靶点异质性，为前列腺癌精准影像诊断及后续诊疗探针研发提供优化设计思路（图 4）。
图 4（原文 Fig.1）：三种异二聚体探针化学结构对比，展示连接臂修饰设计差异原文出处DOI：10.3390/pharmaceutics12070614
