高分辨率活体成像穿透血管视界破译微循环系统免疫哨兵机制
在生物体内，血管网络是分布最广泛的组织之一，负责运输血液、养分和免疫细胞。传统观点认为，血液的“清洁”工作主要由肝脏、脾脏等器官中的特定巨噬细胞（如库普弗细胞）负责，而庞大的循环系统本身是否驻扎着专职的“免疫哨兵”长期未知。一项最新研究揭开了这个谜底，科学家们在斑马鱼和小鼠的血管内，发现了一类全新的、长期驻留的巨噬细胞群体。它们像河流中的巡逻队，时刻监视血流，清除异物和异常细胞，并在血管内皮受损时第一时间抵达现场进行“抢险维修”。这一发现从根本上更新了我们对血管免疫监视和血液稳态维持机制的认识。
这项重要研究由Bart Weijts, Jeroen A.A. Demmers & Catherine Robin 共同完成，其研究成果以论文《Blood vessel-resident macrophages safeguard blood and vessel integrity in zebrafish》的形式，于 2026年3月在线发表于国际顶级期刊《Nature Immunology》。
重要发现
本研究通过一系列精巧的实验，首次鉴定并深入探索了血管内一类功能独特的常驻巨噬细胞，将其命名为“血管驻留巨噬细胞”（blood vessel-resident macrophages, bMs），并系统阐述了其功能、起源及保守性。
研究人员以斑马鱼胚胎为模型，利用高时空分辨率的活体成像技术进行观察。当他们将荧光标记的异物颗粒（如大肠杆菌、酵母聚糖、聚合物微珠）或细胞注射到胚胎血液循环中后，意外地发现这些物质很快被一些存在于血管腔内的、本身也发出明亮荧光（mCherry bright）的细胞吞噬了。这些细胞并非随血液循环被动漂浮，而是以独特的阿米巴样运动方式，逆着或顺着血流在血管内壁上主动爬行，有时甚至会暂时阻塞血流，显示出与血管内皮的强粘附力。
为了确定这些“清道夫”的身份，研究团队使用了多种细胞谱系报告基因斑马鱼品系进行交叉验证。结果显示，这些细胞不表达中性粒细胞标记物，但全部表达巨噬细胞的特异性标记物（如mpeg）。同时，它们也表达血管内皮细胞的标志物（如fli1a, kdrl）。因此，这群细胞被正式定义为bMs：一类同时表达内皮和巨噬细胞标记、专驻于血管腔内的吞噬性巨噬细胞。进一步的形态学观察发现，bMs表面具有丰富的丝状伪足样突起，这些突起对于其粘附血管壁和捕捉颗粒至关重要。当使用低剂量Latrunculin A抑制肌动蛋白聚合后，bMs的附着能力和清除异物的功能均受损。
02多功能“监护者”：bMs在稳态维持与损伤响应中的核心作用bMs的功能远不止清除外来异物。研究团队利用转基因斑马鱼，使红细胞或造血干/祖细胞（HSPCs）发出绿色荧光，从而在活体状态下实时观察bMs与内源细胞的互动。高时间分辨率的单层面成像显示，bMs会主动“拦截”循环中的红细胞，经过一段时间的表面接触和“评估”后，选择将其释放或吞噬。被吞噬的红细胞往往体积异常，提示bMs负责清除血液中衰老或功能异常的细胞。这种监视行为同样适用于HSPCs，bMs会通过“胞啃作用”摄取其部分胞质物质，或直接进行吞噬。
更重要的是，bMs是血管内皮损伤的“第一反应者”。研究者创新性地在斑马鱼中应用了一种紫外光响应的光遗传学工具（PhoCl2c-Bid-mClover），能够精确定点诱导特定内皮细胞凋亡。成像结果显示，在损伤发生后，bMs（fli1a+mpeg+）迅速抵达损伤部位，高效清除内皮细胞碎片。而同样位于组织中的巨噬细胞（fli1a-mpeg+）仅短暂在损伤处停留，中性粒细胞的响应也较弱且几乎不吞噬碎片。这证明bMs在维护血管完整性方面扮演着不可替代的专职角色。
03非凡的“出身”：通过内皮-巨噬细胞转化（EMacT）直接产生bMs从何而来？这是一个关键问题。通过从胚胎早期开始进行长时程活体成像，研究者捕捉到了bMs产生的神奇过程：在血液循环启动后不久（约25小时），bMs直接从背主动脉和主静脉的管壁“诞生”并进入血流。在后续发育中，bMs的生产逐渐集中在尾部静脉丛的静脉内皮细胞。这个过程表现为内皮细胞迅速发生形态变化，直接从血管壁“出芽”进入管腔，转变为具有典型bMs形态的细胞。研究者将这一前所未有的细胞命运转变过程命名为“内皮-巨噬细胞转化”。
深入研究其分子机制发现，bMs的产生依赖于经典的髓系转录因子Spi1b和Irf8，但不依赖于Runx1。已知造血干/祖细胞（HSPCs）通过Runx1依赖的内皮-造血转化产生。在runx1基因敲降的胚胎中，HSPCs数量显著减少，但bMs数量正常，且bMs不表达HSPC标志物，这明确将bMs的起源与HSPC途径区分开来。更令人惊讶的是，bMs的产生和功能完全独立于Csf1r。Csf1r是绝大多数组织巨噬细胞存活和发育所必需的关键受体。然而，在Csf1ra和Csf1rb双基因敲除的斑马鱼突变体中，组织巨噬细胞几乎完全缺失，但bMs的数量、分布和功能（包括吞噬和损伤响应）均保持正常。蛋白质组学和单细胞RNA测序数据也证实，bMs中检测不到或极低水平表达Csf1r蛋白/转录本。这解释了为何过去依赖Csf1r报告系统（如MacGreen小鼠）的研究未能发现此类细胞。
04跨物种的“守恒”：小鼠体内也存在bMs样细胞为了验证这一发现的普适性，研究团队在小鼠中寻找类似细胞。向成年和新生小鼠静脉注射酵母聚糖颗粒后，通过多色流式细胞术分析血液，发现了一群能吞噬颗粒、且表型为CSF1R-/low CX3CR1- CD11b+ Ly6Chigh的细胞。这群细胞与已知的巡逻单核细胞、经典单核细胞及中性粒细胞均不同，并且同样表现出丝状伪足样形态。这些特征与斑马鱼bMs高度相似，强有力地表明血管驻留巨噬细胞是一个在进化上保守的细胞群体。
创新与亮点本研究的突破性价值，不仅在于发现了一个全新的细胞群体，更在于其巧妙地整合了前沿成像与分子工具，解决了以往难以窥探的体内动态生物学难题，并为生物医学应用打开了新视野。
首先，在技术层面，研究成功突破了对血管腔内高速、微观动态事件进行长时程、高精度观测的瓶颈。通过高分辨活体成像，研究人员首次实时捕捉到免疫细胞在完整活体血管内的巡逻、识别、吞噬全过程，以及内皮细胞直接转分化为巨噬细胞的惊人瞬间。这种“直播”级别的观察能力，是理解bMs功能与起源的基础。此外，光遗传学精准损伤模型的应用，使得在复杂生命体内实现对单个血管的定点、定时、定量损伤成为可能，从而清晰区分了bMs与其他免疫细胞在损伤响应中的特异性角色。这些技术的结合，将血管免疫学研究从静态的、离体的分析，推向了动态的、系统的活体解析新时代。
其次，该研究提出了极具转化潜力的新视角。bMs作为血管网络的“常驻质检员”和“快速反应部队”，其发现为许多血液性和血管性疾病的机制理解与治疗提供了新靶点。例如，在败血症或菌血症中，增强bMs的吞噬功能可能有助于快速清除血源性病原体；在血栓性疾病或动脉粥样硬化中，bMs对异常细胞和内皮碎片的清理能力可能影响疾病进程；在肿瘤转移过程中，循环肿瘤细胞如何逃逸bMs的监视，是一个全新的研究方向。更重要的是，由于bMs不依赖Csf1r信号，针对传统组织巨噬细胞的疗法（如Csf1R抑制剂）可能不会影响它们，这为开发特异性调节血管内免疫的药物提供了独特窗口。从更广阔的生物技术应用看，对bMs归巢和粘附机制的借鉴，有望帮助设计出更智能、能在血液循环中长期停留并靶向病变部位的药物递送系统或工程化细胞疗法。总结与展望
本研究开创性地揭示了血管内存在着一类独立起源、功能特化的常驻巨噬细胞（bMs），它们像忠诚的哨兵，通过持续巡逻、清除废物和快速响应损伤，共同捍卫着血液质量和血管壁的完整性。这项工作不仅为脊椎动物免疫系统和血管生物学添加了全新的基本组成部分，也挑战了关于巨噬细胞起源和功能的传统认知。
展望未来，许多激动人心的问题有待探索：在成年生物体中，bMs是自我维持，还是持续由内皮细胞转化新生？它们在不同器官的血管中是否具有异质性？bMs的功能失调是否会直接导致或加剧某些人类疾病，如血管炎、弥漫性血管内凝血或某些贫血症？针对bMs进行工程化改造，能否创造出新型的“活体治疗细胞”？对这些问题的深入探究，将继续依赖并推动活体成像、单细胞组学等技术的发展，并有望最终将这一基础研究发现转化为守护人类血管健康的新策略。
论文信息声明：本文仅用作学术目的。
Weijts B, Demmers JAA, Robin C. Blood vessel-resident macrophages safeguard blood and vessel integrity in zebrafish. Nat Immunol. 2026 Mar 31.
DOI:10.1038/s41590-026-02481-y.
